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Endereço
Parque Industrial de Saúde de Changqing Vine, Distrito de Yuhang, cidade de Hangzhou, província de Zhejiang
Hangzhou Borealis Chemical Technology Co., Ltd
9 minutos! Tecnologia de fluxo contínuo aumenta a eficiência da síntese de antibióticos que salvam vidas
Datas:2025-07-17Leia:1
Antecedentes e objetivos da pesquisa
Ciclopropensacina é um antibiótico tipo fluoroquinolona na lista de medicamentos essenciais da Organização Mundial da Saúde (OMS) e é amplamente utilizado para tratar infecções bacterianas. Os métodos de síntese tradicionais têm um longo tempo de reação (Bayer, 1980).A tecnologia leva > 24 horas, o método de carga de resina leva > 100 horas), eficiência limitada (taxa de produção total de 49% -57%) e outros problemas. O objetivo deste estudo é a síntese rápida e eficiente de cicloproposana em múltiplas etapas através da tecnologia de síntese de fluxo contínuo, reduzindo o tempo de reação e aumentando a produtividade.
Figura 1 Síntese inversa de cloridrato de ciclopropina
II. Principais resultados
Síntese rápida e eficiente: com matérias-primas simples como ponto de partida, através de 5 reatores de fluxo para completar a reação química contínua de 6 etapas, o tempo de permanência total é de apenas 9 minutos, após o tratamento off-line de 2 etapas (acidificação, filtração) para obter ciclopropina e hidroclorato, 8 etapas de rendimento total de 60%, comparado aos métodos tradicionais, mas a eficiência foi significativamente melhorada.
Sem separação de intermediários: não é necessário separar intermediários durante todo o processo de síntese, eliminando o principal subproduto dimetilamina HNMe2 apenas por uma reação de acilação, alcançando a integração eficiente da "reação telescópica" (reação em série), a sequência de reação linear contínua mais longa conhecida (sem interrupção).
Detalhes técnicos e passos-chave
Vantagens da síntese de fluxo contínuo:Mistura rápida no reator de fluxo, intensificação da transferência de calor e melhoria da seletividade da reação (como redução seletiva de éster a alqueide); Suporta operação segura em condições de alta temperatura e alta pressão e é adequado para reações de alta atividade (por exemplo, reações rápidas de lítio).
Desenho de rotas sintéticas (Esquema 1-5):
Etapa principal: Reação de acilação → substituição da ciclofetamina → substituição do nucleófilo aromático seletivo regional duas vezes por SNAr → hidrolise do éster → acidificação.
Figura 2 Síntese de fluxo contínuo de cloridrato de ciclopropina
Otimizações principais:
Escolha de solventes e álcalis：Considerando as restrições da FDA para solventes residuais (cloroform ≤ 60 ppm, acetonitril ≤ 410 ppm), a opção final é acetonitril / N, N-diisopropiletilamina (DIEA) para gerar 98% de intermediários em 1,5 minuto a 180 ° C, 175 psi6;
Tratamento de subprodutos:Por acilação rápida a temperatura normal com cloro de acetilo e DIEA, o submetilamida é convertida em N, N-dimetilacetamida (DMA) sem interferência para garantir que a reação contínua não seja interrompida;
Evitar problemas de precipitação: os intermediários 2 e 3 têm baixa solubilidade (como 3 em DMSO < 0,016 M), evitando bloqueio de cristalização do reator através do isolamento.
Otimização das condições de reação:Metodo de ciclação em uma panela com reação SNAR: ajustando DBU (1,8-dianitrogênico bicíclico [5.4.0]hexano-7-ene) edopaiqin3,0 equiv DBU + 3,0 equivAtingir o rendimento objetivo de 81% do produto 2 em 5 minutos a 180 ° C (Tabela 1).
IV. Significado e Valor
Eficiência avançada: reduzir a síntese tradicional de mais de 24 horas para 9 minutos, reduzindo drasticamente os custos de tempo de produção;
Química verde: redução das etapas de separação de intermediários, redução da geração de resíduos, de acordo com o conceito de síntese sustentável;
Demonstração técnica: valida a viabilidade da tecnologia de fluxo contínuo em síntese complexa de múltiplas etapas, fornecendo modelos para a síntese eficiente de outros medicamentos (como antibióticos, medicamentos de pequenas moléculas).
V. Conclusões
Este estudo permitiu uma rápida síntese completa de Cipropensa por meio da tecnologia de fluxo contínuo, com um tempo de permanência total de 9 minutos, uma taxa de rendimento de 60% e um padrão de reação em série sem separação de intermediários.
VI. Expansão
A entrega precisa de reagentes é a pedra angular para garantir o progresso suave da reação e a estabilidade da qualidade do produto.Bombas de duplo pistão de corrente constante de alta pressão e bombas de tetrafluoro à prova de explosão de corrente constante de alta pressão da BrilliusAqui desempenha um papel fundamental. Ampla gama de fluxo de bomba de duplo pistão de alta pressão constante, de 0,001mL / min a 3000mL / min, a bomba de tetrafluoro à prova de explosão de alta pressão constante também oferece uma variedade de especificações como 0 - 20/100/200/500/1000ml,Independentemente do tamanho do experimento ou da produção industrial, atender às necessidades de fluxo- É.Além disso, sua precisão de fluxoAltoComo a bomba de tetrafluoro à prova de explosão de corrente constante de alta pressão em um fluxo de 5mL / min (água), a precisão pode chegar a 0,5%. Na síntese de clorato de cicloproposatina, a bomba tem uma função de lavagem com um botão, que pode reduzir o efeito de longos períodos de trabalho sobre os componentes da bomba; A bomba tem duas funções de corrente constante e pressão constante, essas duas funções podem ser trocadas arbitrariamente, a alimentação pode ajustar o fluxo de alimentação real de acordo com as necessidades do processo, com função de quantificação temporizada; Não há apenas uma válvula unidirecional no corpo da bomba para garantir uma velocidade de fluxo constante e estável da bomba; As bombas podem controlar a velocidade de fluxo e o peso do material em cadeia através da balança de conexão, garantindo a qualidade do produto desde a fonte.
Figura 3 Produtos de bomba de duplo pistão de corrente constante de alta pressão
Figura 4 Interface do sistema de conexão de bomba de duplo pistão de corrente constante de alta pressão e balança