Consulta sobre os Princípios Orientadores de Ensaios de Estabilidade da Farmacêutica Chinesa Edição 2020

9001 Diretrizes para Ensaios de Estabilidade de Medicamentos e Preparações

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I. Materiais-primas

As substâncias farmacêuticas devem ser submetidas aos seguintes testes.

1) Teste de fatores de influência

Este teste foi realizado em condições mais intensas do que o teste acelerado. O objetivo é explorar a estabilidade inerente ao medicamento, compreender os fatores que afetam sua estabilidade e possíveis vias de degradação e produtos de degradação, fornecer base científica para o processo de produção, embalagem, condições de armazenamento e estabelecer métodos de análise de produtos de degradação. A prova pode ser realizada com 1 lote de drogas de matéria-prima, a prova será colocada em um recipiente aberto apropriado (como garrafas de pesagem ou pratos de petri), em uma camada fina de ≤5mm de espessura, drogas de matéria-prima porosas em uma camada fina de ≤10mm de espessura, para realizar os seguintes testes. Quando os resultados do ensaio detectarem alterações significativas no produto de degradação, deve-se considerar o seu potencial perigo e, se necessário, deve-se realizar uma análise qualitativa ou quantitativa do produto de degradação.

(1) A abertura do teste de alta temperatura é colocada em um recipiente limpo apropriado, colocada a temperatura de 60 ° C por 10 dias, amostragem no 5º e 10º dia para teste de acordo com o objetivo de estabilidade. Se o conteúdo da prova for inferior ao limite prescrito, o ensaio será realizado em condições de 40 ° C. No caso de 60°C: nenhuma alteração significativa, o ensaio de 40°C não é mais realizado.

(2) teste de alta umidade para a abertura da prova colocado em um recipiente fechado com umidade constante, colocado em 25 ° C, respectivamente, em condições de umidade relativa de 90% ± 5% por 10 dias, amostragem no 5º e 10º dia, de acordo com os requisitos do projeto de pesquisa de estabilidade, ao mesmo tempo que pesa exatamente o peso da prova antes e depois do teste, para examinar o desempenho de absorção e desumidificação da amostra. Se a absorção de umidade aumenta mais de 5% do peso, o mesmo ensaio é realizado sob as condições de umidade relativa de 75% ± 5%; Se o aumento de peso da absorção de umidade for inferior a 5% e outros itens de exame cumprirem os requisitos, este ensaio não será mais realizado. As condições de umidade constante podem colocar a solução salina saturada na parte inferior do recipiente fechado, como o secador, de acordo com os requisitos de umidade relativa diferente, a solução saturada de NaCl (umidade relativa 75% ± 1%, 15,5 ~ 60 ℃), solução saturada de KNO3 (umidade relativa 92,5%, 25 ℃).

(3) teste de exposição à luz intensa para a abertura da provaCom luz solar.dentro de caixas de iluminação ou outros dispositivos de iluminação apropriados,A fonte de luz pode escolher qualquer fonte de saída semelhante ao padrão de emissão D65/ID65 ou exposta simultaneamente a uma lâmpada fluorescente branca fria e a uma lâmpada ultravioleta próxima, eColoque-se durante 10 dias a uma iluminação de 4500Lx ± 500Lx, amostrar no 5º e 10º dia para testar os itens com foco em estabilidade, prestando especial atenção às mudanças de aparência das amostras.

No que diz respeito aos dispositivos de iluminação, recomenda-se o uso de um dispositivo estereotipado "caixa de iluminação dimmable", também disponível para armários, instalados na caixaNúmero de luz solarFonte de luz correspondentepara alcançar a iluminação prevista. A altura da mesa de teste da caixa pode ser ajustada, a caixa instala um bombeador acima da caixa para excluir o calor possível, a caixa está equipada com um luminômetro, que pode monitorar a iluminação interna da caixa a qualquer momento, a caixa de iluminação não deve ser interferida pela luz natural e manter a iluminação constante, ao mesmo tempo que impede a poeira de entrar na caixa de iluminação humana.

Além disso, os ensaios podem ser projetados, se necessário, de acordo com a natureza do medicamento:Explore o pH da matéria-prima em solução ou mistura, ou em uma gama mais ampla de pHOxigênio e outras condiçõesDeve ser examinadoEfeitos na estabilidade da droga e métodos analíticos para estudar produtos de decomposição. Os medicamentos inovadores devem realizar a análise necessária da natureza dos produtos decompostos.As matérias-primas congeladas devem ser verificadas para alterar a qualidade do produto sob várias condições de congelação repetida. Quando determinados produtos de degradação não se formam em condições de colocação aceleradas ou a longo prazo, a inspeção específica pode não ser necessária.

2) Experimentos acelerados

O teste foi realizado em condições aceleradas. O objetivo é explorar a estabilidade do medicamento através da aceleração das alterações químicas ou físicas do medicamento e fornecer as informações necessárias para o projeto, embalagem, transporte e armazenamento do medicamento. 3 lotes são necessários para a prova, de acordo com a embalagem comercializada, em condições de temperatura de 40 ° C ± 2 ° C, umidade relativa de 75% ± 5% durante 6 meses. O equipamento usado deve ser capaz de controlar a temperatura ± 2 ° C, a umidade relativa ± 5%, e pode monitorar a temperatura e a umidade reais. As amostras foram tomadas no primeiro mês, dois meses, três meses e seis meses, respectivamente, durante o período de teste, com foco na estabilidade. Sob as condições acima, se a prova não cumprir os padrões de qualidade estabelecidos no prazo de 6 meses, o teste acelerado deve ser realizado em condições intermediárias, isto é, a temperatura de 30 ° C ± 2 ° C, umidade relativa de 65% ± 5% (solução saturada de Na2CrO4 disponível, 30 ° C, umidade relativa de 64,8%).Duração mínima de 12 meses, deve incluir todos os itens de inspeção, e o teste deve incluir pelo menos quatro pontos iniciais e finais (por exemplo, 0, 6, 9 e dezembro)Para testes acelerados, recomenda-se a utilização de uma caixa de cultivo termostática elétrica isolante (20 ~ 60 ℃). A caixa coloca um secador com uma solução salina saturada com uma certa umidade relativa, o equipamento deve ser capaz de controlar a temperatura desejada e a temperatura de todas as partes do equipamento deve ser uniforme e adequada para uso a longo prazo. Também podem ser usados termostatos de umidade constante ou outros equipamentos apropriados.

Medicamentos particularmente sensíveis à temperatura, é esperado que só seja mantido no frigorífico (4 a 8 ° C), o teste acelerado deste medicamento pode ser realizado em condições de temperatura de 25 ° C ± 2 ° C, umidade relativa de 60% ± 10% durante 6 meses.

Para os medicamentos a serem congelados, um lote de amostras deve ser testado a uma temperatura apropriada (por exemplo, 5°C ± 3°C ou 25°C ± 2°C) para entender os efeitos do desvio a curto prazo das condições de armazenamento da etiqueta (por exemplo, durante o transporte ou manipulação).

c) Experimentos a longo prazo

Os ensaios de longo prazo são realizados em condições de armazenamento próximas do medicamento, com o objetivo de fornecer uma base para a validade do medicamento. Para 3 lotes de testes, embalagem comercial, colocado em condições de temperatura de 25 ℃ ± 2 ℃, umidade relativa de 60% ± 10% durante 12 meses, ou colocado em condições de temperatura de 30 ℃ ± 2 ℃, umidade relativa de 65% ± 5% durante 12 meses, o que é considerado pela diferença entre o clima do sul e do norte do nosso país, quanto às duas condições acima, qual escolher é determinado pelos pesquisadores. A amostragem é feita a cada 3 meses, em 0 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses, respectivamente, para testes de estabilidade. Depois de 12 meses, é necessário continuar a examinar, com amostras de 18 meses, 24 meses e 36 meses, respectivamente. Comparar os resultados com 0 meses para determinar a validade do medicamento. Devido à dispersão dos dados experimentais, a análise estatística deve geralmente ser realizada com um limite de confiança de 95% para obter um período de validade razoável. Se houver uma diferença menor entre os resultados de três lotes de análise estatística, a média será considerada como o período de validade e, se a diferença for maior, o período de validade será considerado o mais curto. Se os dados indicarem pequenas mudanças nos resultados, indicando que o medicamento é estável, não será feita análise estatística.

Para medicamentos particularmente sensíveis à temperatura, o teste de longo prazo pode ser colocado sob as condições de temperatura de 6 ℃ ± 2 ℃ por 12 meses, de acordo com os requisitos do tempo acima para testar, após 12 meses, ainda precisa continuar a examinar de acordo com as regras, para estabelecer o período de validade em condições de armazenamento a baixa temperatura.

Para os medicamentos a serem congelados, os ensaios de longo prazo podem ser mantidos a uma temperatura de -20 °C ± 5 °C por pelo menos 12 meses.

Os testes de longo prazo usam a temperatura de 25 ℃ ± 2 ℃, a umidade relativa de 60% ± 10%, ou a temperatura de 30 ℃ ± 2 ℃, a umidade relativa de 65% ± 5%, de acordo com a faixa climática. O clima aparece na tabela abaixo.

II. Preparações farmacêuticas

Estudo de estabilidade da preparação farmacêutica, deve primeiro consultar as informações relacionadas com a estabilidade da matéria-prima da droga, especialmente para entender o efeito da temperatura, umidade e luz na estabilidade da matéria-prima da droga, e no processo de triagem e projeto de processo de prescrição, de acordo com a natureza da droga principal e dos ingredientes auxiliares, com referência aos métodos de teste da matéria-prima da droga, para realizar testes de fatores de impacto, testes acelerados e testes de longo prazoPara cumprir certas condições, pode aplicar o método de parênteses e o método de matriz para simplificar o esquema de teste- É.

1) Teste de fatores de influência

O objetivo deste ensaio é examinar a razoabilidade da prescrição do medicamento, o processo de produção e as condições de embalagem. Para a prova com 1 lote, será fornecida a prova como comprimidos, cápsulas, injeções (injeção de pó estéril, como a garrafa de Cirine, não pode abrir a tampa da garrafa para manter a integridade do selo rigoroso), remover a embalagem externa, colocar o recipiente aberto apropriado, realizar o teste de alta temperatura, teste de alta umidade e teste de exposição à luz intensa, as condições de teste, métodos, tempo de amostragem e a mesma matéria-prima, os itens de estudo principais vejam a tabela.

Para os produtos intermediários ou preparações farmacêuticas que precisam ser congelados, as alterações na qualidade do produto em várias condições de congelação repetidas devem ser verificadas.

b) Experimentos acelerados

Este ensaio foi realizado em condições aceleradas com o objetivo de explorar a estabilidade do medicamento acelerando as alterações químicas ou físicas do medicamento, fornecendo as informações necessárias para o projeto de prescrição, melhorias de processo, estudos de qualidade, melhorias de embalagem, transporte e armazenamento. Requer 3 lotes de teste, em embalagem comercializada, em condições de temperatura de 40 ° C ± 2 ° C, umidade relativa de 75% ± 5% durante 6 meses. O equipamento usado deve ser capaz de controlar a temperatura ± 2 ° C, a umidade relativa ± 5%, e pode monitorar a temperatura e a umidade reais. As amostras foram tomadas uma vez no primeiro mês, dois meses, três meses e seis meses, respectivamente, durante o período de teste, com foco na estabilidade. Nas condições acima mencionadas, se a prova não cumprir as normas de qualidade estabelecidas dentro de seis meses, o ensaio acelerado deve ser realizado em condições intermediárias, a saber, a temperatura de 30 ± 2 ℃ e a umidade relativa de 65% ± 5%.Duração mínima de 12 meses e deve incluir todos os itens de inspeção, com testes que incluem pelo menos quatro pontos iniciais e finais (por exemplo, 0, 6, 9 e dezembro)- É.

Os solventes, misturas, emulsões e preparações que contêm meios aquáticos não podem exigir umidade relativa. O equipamento utilizado no teste é o mesmo que a matéria-prima do medicamento.

Preparações farmacêuticas particularmente sensíveis à temperatura, devem ser conservadas apenas no frigorífico (4 a 8 ° C), e os testes acelerados de tais preparações farmacêuticas podem ser realizados em condições de temperatura de 25 ° C ± 2 ° C e umidade relativa de 60% ± 10% por um período de 6 meses.

Para a preparação para armazenamento congelado, um lote de amostras deve ser testado a uma temperatura apropriada (por exemplo, 5°C ± 3°C ou 25°C ± 2°C) para entender o efeito de desvios a curto prazo das condições de armazenamento da etiqueta (por exemplo, durante o transporte ou manipulação).

Emulsões, misturas, pomadas, cremas, pastas, gels, cremas para os olhos, pastilhas, aerosols, comprimidos espumantes e partículas espumantes devem ser testados diretamente em condições de temperatura de 30 ℃ ± 2 ℃, umidade relativa de 65% ± 5%, outros requisitos são os mesmos como acima.

Para preparações farmacêuticas embaladas em recipientes semipermeáveis, por exemplo, sacos de infusão preparados em polietileno de baixa densidade, ampolas de plástico, recipientes de preparações oculares, etc., os testes devem ser realizados a uma temperatura de 40 ° C ± 2 ° C e uma umidade relativa de 25% ± 5% (solução saturada de CH3COOK • 1,5 H2O disponível).

c) Experimentos a longo prazo

Os ensaios de longo prazo são realizados em condições de armazenamento próximas ao medicamento, com o objetivo de fornecer uma base para a validade do medicamento. Para 3 lotes de testes, embalagem comercial, colocado em condições de temperatura de 25 ℃ ± 2 ℃, umidade relativa de 60% ± 10% durante 12 meses, ou em condições de temperatura de 30 ℃ ± 2 ℃, umidade relativa de 65% ± 5% durante 12 meses, o que é considerado pela diferença entre o clima do sul e do norte do nosso país, quanto às duas condições acima, qual escolher é determinado pelos pesquisadores. As amostras são tomadas a cada 3 meses, em 0 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses, respectivamente, para testar os itens com foco em estabilidade. Depois de 12 meses, os exames continuam, com amostragens de 18 meses, 24 meses e 36 meses, respectivamente. Comparar os resultados com 0 meses para determinar a validade do medicamento. Devido à dispersão dos dados de teste, a análise estatística deve geralmente ser realizada com base no limite de confiança de 95% para obter um período de validade razoável. Se houver uma diferença menor entre os resultados das análises estatísticas de três lotes, a média será considerada como o período de validade.

Se a diferença for maior, o prazo de validade será curto. Os dados indicam medicamentos muito estáveis, sem análise estatística.

Para medicamentos particularmente sensíveis à temperatura, o teste de longo prazo pode ser colocado em condições de temperatura de 6 ℃ ± 2 ℃ por 12 meses, de acordo com os requisitos de tempo acima para testar, 12 meses depois, ainda precisa continuar a examinar de acordo com as regras, para estabelecer o período de validade em condições de armazenamento a baixa temperatura.

Para os preparados a serem congelados, o ensaio de longo prazo pode ser mantido a uma temperatura de -20 °C ± 5 °C por pelo menos 12 meses, com o período de validade dependendo dos dados do tempo real de colocação em condições de ensaio de longo prazo.

Para preparações farmacêuticas embaladas em recipientes semipermeáveis, devem ser testadas em condições de temperatura de 25 ℃ ± 2 ℃, umidade relativa de 40% ± 5%, ou 30 ℃ ± 2 ℃, umidade relativa de 35% ± 5%, o que escolher entre as duas condições acima é determinado pelo pesquisador.

Para os produtos biológicos, o impacto da rota de transporte, veículo de transporte, distância, tempo, condições (temperatura, umidade, vibração, etc.), embalagem do produto (embalagem externa, embalagem interna, etc.), colocação do produto e monitoramento da temperatura (número de monitores, localização, etc.) na qualidade do produto deve ser levado em consideração.

Além disso, alguns medicamentos devem também considerar a estabilidade durante a formulação e uso durante a administração clínica.Por exemplo, os estudos de estabilidade correspondentes devem ser realizados para a formulação ou uso após diluição de preparações usadas em ambientes especiais (por exemplo, baixa pressão de planície, alta névoa salina marinha, etc.) e, ao mesmo tempo, a estabilidade de equipamento do medicamento deve ser estudada para fornecer uma base para a formulação, as condições de armazenamento e a duração da formulação ou diluição no manual / rótulo.