A hipotonia muscular é uma doença generalizada relacionada à idade, caracterizada pela diminuição gradual da massa muscular, força e função. Normalmente, os indivíduos podem começar a apresentar sintomas relacionados por volta dos 40 anos, e a progressão acelera após os 75 anos (Roubenoff & Hughes, 2000). A hipotonia tem um impacto significativo na população idosa, causando deficiência, fraqueza e diminuição da qualidade de vida (Rong et al., 2020; Manrique-Espinoza et al., 2017). As causas subjacentes da doença são mais complexas e envolvem vários fatores. Desordens nas vias de sinalização, especialmente a destruição da estabilidade mitocondrial, prejudicam a capacidade de geração de energia das células musculares, o que está associado ao início da hipotonia muscular (Boengler et al., 2017; Yin et al., 2021). Embora a hipotonia tenha um impacto significativo na população idosa, não há intervenções farmacológicas aprovadas específicamente para a doença. Isso destaca a necessidade urgente de encontrar outras maneiras de prevenir ou retardar a progressão da hipertonia muscular.
O artigo "Histone beta-hydroxybutyrylation is critical in reversal of sarcopenia" publicado no Instituto de Animais Kunming da Academia de Ciências da Vida da Universidade de Nanchang, descobriu que o ácido beta-hidroxibutírico (beta-HB) pode induzir a beta-hidroxibutírilação de histonas (Kbhb), melhorando a função mitocondrial, melhorando a função muscular e motora, fornecendo uma nova direção para o tratamento da hipotonia muscular.
Antecedentes da pesquisa:
A hipertonia muscular está associada ao envelhecimento e pode levar a uma diminuição da massa muscular e da função e, atualmente, a falta de medicamentos eficazes. Intervenções como a restrição calórica (CR), a dieta cetogênica (KD) e o exercício podem aliviar a deficiência muscular e aumentar os níveis de beta-HB, mas o papel do beta-HB nisso ainda não é claro.
Conteúdo e conclusões da pesquisa:
Relação entre beta-HB e massa muscular: A análise da linhagem de ratos BXD descobriu que a capacidade de produção de beta-HB estava positivamente relacionada com a massa muscular e que a capacidade de produção de beta-HB diminuiu com a idade em ratos, primatas e seres humanos.
Efeitos do β-HB sobre as alterações in vitro da hipotropia: Em experimentos in vitro, o β-HB previne de forma dose-dependente a diminuição dos níveis de proteína myHC vascular C2C12 induzida por TNF-alfa e inibe as alterações in vitro da hipotropia.
Efeitos do β-HB na função muscular e fibras em ratos idosos: a suplementação de β-HB em ratos de 23 meses de idade aumentou sua resistência e coordenação motoras, aumentou o peso relativo e a área de corte transversal do músculo filicótico e melhorou a função muscular e a estrutura de fibras.
Efeitos do beta-HB na função mótora e na integridade das fibras musculares dos vermes idosos: Em experimentos com vermes idosos, o beta-HB pode melhorar sua função mótora de forma dose-dependente, aumentar os níveis de proteína myo3 nas fibras musculares e melhorar a integridade das fibras musculares.
Efeitos da melhoria da capacidade de geração de beta-HB endógeno: a enzima de limitação de velocidade HMGS-1, gerada por beta-HB em filamentoses hiperexpressos, pode melhorar a função motora de filamentoses idosos, sugerindo que a melhoria da capacidade de geração de beta-HB endógeno ajuda a melhorar a hipotropia muscular.
Efeito do β-HB na função mitocondrial: o β-HB pode melhorar a transcrição de genes relacionados com a mitocondria, melhorar a taxa de desgaste de oxigênio dos vasos musculares C2C12, melhorar o número e a morfologia das mitocondrias de filamentos idosos e melhorar a função mitocondrial.
7, o papel da histoproteina beta-hidroxibutenilização: beta-HB pode induzir o aumento da modificação histoproteina Kbhb no vaso muscular C2C12, os resultados do ChIP-seq mostram que a modificação H3K9bhb pode aumentar significativamente a enriquecimento de locais genéticos relacionados com as mitocôndrias, e a inibição de p300 (histoproteina Kbhb transferase) elimina o efeito de regulação de beta-HB na expressão de genes relacionados com as mitocôndrias, sugerindo que beta-HB aumenta a transcrição de genes relacionados com as mitocôndrias, induzindo modificações epigenéticas dependentes de Kbhb.
Papel da histina Kbhb na remisia reversa: a inibição ou o silêncio do p300 elimina o efeito protetor da beta-HB sobre a expressão de MyHC vascular C2C12, e em experimentos com germinas antigas, a inibição da histina Kbhb também elimina o efeito da beta-HB e da hiperexpressão do HMGS-1 sobre a melhoria da função motriz e da estrutura de fibras musculares, indicando que a histina Kbhb é crucial na remisia reversa da beta-HB.
Relação do CR com a histoproteina Kbhb: a intervenção alimentar do CR em ratos descobriu que reduz a relação peso corporal e massa gordura, aumenta a relação massa magra e massa relativa do músculo esquelético, aumenta os níveis de beta-HB e aumenta os níveis de H3K9bhb e a expressão de genes a jusante no músculo esquelético de ratos, sugerindo que os efeitos benéficos do CR sobre o músculo esquelético e a hipotonia podem ser parcialmente alcançados através do aumento dos níveis de beta-HB e histoproteina Kbhb do músculo esquelético.
Equipamento utilizado em experimentos:
Teste de Corrida
O teste de corrida do rato usou a corrida de pequenos animais KW-PT (Nanjing Calvin Biotechnology Co., Ltd.), a correda está equipada com uma grade metálica carregada na parte traseira do cinto de movimento, se o rato parar de correr, a grade lhe aplicará choques elétricos. No teste, os ratos foram colocados em uma pista de corrida com um ângulo inicial de inclinação de 10°. A velocidade da pista de corrida aumenta gradualmente, a velocidade inicial é de 8 m/min, aumenta para 16 m/min após 10 minutos, aumenta para 24 m/min após 20 minutos e interrompe o teste em 30 minutos. Registre o número de choques eletrônicos sofridos por ratos durante o teste de 30 minutos e mapee a relação entre a distância de corrida e o tempo de esgotamento.
Teste de Rotação
O instrumento de fadiga de rotação do rato usado no experimento é o tipo KW-6C (Nanjing Calvin Biotechnology Co., Ltd.), equipado com temporizador automático e sensor de queda. No teste, os ratos foram colocados em um rotativo com a velocidade inicial definida para 6 m/min e, em seguida, a velocidade de rotação da barra aumentou gradualmente em uma amplitude de 2 m/min até que o rato caiu de fadiga. Registre o tempo e a distância que o rato manteve na barra de giro antes de cair para medir sua capacidade de coordenação de movimento e resistência.
Medição da aderência
Usando o gripômetro do rato KW-ZL-1, (Nanjing Calvin Biotechnology Co., Ltd.) avaliar a força de agarre do membro superior do rato. No teste, pegar a cauda do rato para levantá-lo, guiá-lo para agarrar a malha robusta ligada ao manométrico digital e puxar suavemente a cauda do rato para trás até que ele solte a pegada, quando a leitura de tração mostrada no manométrico digital é a força de agarramento. Cada rato foi submetido a cinco testes consecutivos para calcular o valor máximo médio de aderência muscular (em gramas).
Limitações e perspectivas da pesquisa:
Existem limitações nos estudos, como a incapacidade de estudos de curto prazo para avaliar os efeitos colaterais de longo prazo dos suplementos de beta-HB, a necessidade de validar os resultados de experimentos em animais em seres humanos e a incapacidade de avaliar adequadamente os efeitos das diferenças dietéticas, de exercício e metabólicos individuais. Estudos de longo prazo e ensaios clínicos serão necessários no futuro para explorar mais o papel do beta-HB.