Preface

Células inibidas da medula óssea (MDSCsSão neutrófilos e mononucleócitos patologicamente ativados, com forte atividade imunosupressiva. Eles estão associados à regulação da resposta imunológica em muitas condições patológicas e estão intimamente associados aos resultados clínicos adversos do câncer. Há uma distinção importante entre os MDSCs e os neutrófilos e mononucleos típicos, e pesquisas recentes descrevem algumas das novas características genômicas e metabólicas dos MDSCs que moldam as funções específicas dos MDSCs e contribuem para tratamentos direcionados baseados nessas células, especialmente no câncer e doenças auto-imunes. Os primeiros MDSCs funcionam para piorar a doença, e os últimos MDSCs podem limitar a gravidade da doença.

Definição e características básicas de MDSCs

Existem duas grandes classes de MDSCs em humanos e camundongos, que são classificados a partir de linhas de fíbrios e linhas de mononucleos, respectivamente, de acordo com sua origem, ou seja, MDSCs de fíbrios / polynucleos (PMN-MDSCs(e MDSCs de células mononucleares)M-MDSCs). Além disso, um pequeno grupo de células precursoras da medula óssea com características de células-tronco intercopial foi encontrado em humanos e foi chamado de "células-tronco intercopial precoces". Este grupo de células tem uma forte imunosupressão e é composto principalmente de células progenitoras e precursoras, representando menos de 5% do total de MDSCs.

O estado patológico da ativação imunológica é uma característica comum do aparecimento de MDSCs, e a ativação típica das células da medula óssea é uma resposta a patógenos e danos nos tecidos, principalmente através de padrões moleculares relacionados ao perigo.DAMPspadrões moleculares relacionados com patógenos (PAMPs(e receptores Toll)TLRAtivação para conduzir. Em contraste, a ativação patológica é devida à estimulação contínua das células mielíacas devido à presença prolongada de fatores de crescimento mielíacos e sinais inflamatórios em ambientes com câncer, infecção crônica ou inflamação e doenças auto-imunes. Exemplos de tais sinais de ativação incluem citocinas e vários fatores de crescimento, como GM-CSF, M-CSF, IL-6, IL-1β, sinalização de adenosina ou endoplasia.ER(Sinais de estresse.

Nos últimos anos, os receptores de lipoproteínas de baixa densidade de oxidação (O LOX1Tornou-se um marcador específico para PMN-MDSCs humanos e pode ser usado para identificar essas células no sangue e no tumor de pacientes com tumores. Além disso, detectando a expressão do MHCII, os M-MDSCs podem ser diferenciados dos mononucleótidos periféricos, além de novas moléculas recentemente descobertas que podem ajudar a descrever mais essas populações celulares.

A principal característica dos MDSCs é sua capacidade de suprimir a resposta imunológica, incluindo a eliminação por células T, células B e assassinos naturais.NKResposta imunológica mediada por células. Os M-MDSCs e PMN-MDSCs apresentam propriedades bioquímicas críticas para inibir a resposta imunológica, incluindo sinalização e ativadores de transcrição (3).STAT3Aumento da expressão, indução de estresse endometrial, expressão de arginase 1 e expressão de S100A8/A9.

Eles também têmCaracterísticas que podem afetar sua capacidade de regular diferentes aspectos da resposta imunológica. Por exemplo, os PMN-MDSCs preferem o oxigênio ativo (ROSperoxinitratos, arginase 1 e prostaglandina E2 (PGE2para mediar a imunosupressão, enquanto os M-MDSCs usam óxido nítrico (Nãoimunosupressão (IL-10 e TGF-β(e moléculas imunomoduladoras)como PD-L1(expressão).

Características da transcrição genética de MDSCs tumorais

PMOs N-MDSCs têm características espectrais de transcrição diferentes em comparação com os neutrófilos.Especificamente, os PMN-MDSCs mostraram alta expressão de genes associados ao ciclo celular, autofagia, sinalização da proteína G e via CREB.Os neutrófilos mostraram alta expressão de genes associados ao sinalizamento NF-κB através das vias CD40, IL-1, IL-6, TLR e TNF, bem como sinalização do receptor beta de linfotoxinas.

M-MDSCs e células mononucleares também têm características espectrais de transcrição diferentes. Os M-MDSCs mostraram vários aumentos genéticos associados à função dos neutrófilos, incluindo o receptor do quimiofator CXC (1).O CXCR1). Há uma sobreposição significativa entre as características genéticas de PMN-MDSCs e M-MDSCs, sugerindo que ambos os neutrófilos e mononucleócitos podem obter características imunosupressivas semelhantes.

CD84 foi identificado como um marcador de MDSCs no tumor. CD84 é expresso em níveis elevados em PMN-MDSCs isolados de tumores primários e baço, e MDSCs altamente expressos em CD84 mostraram capacidade de inibição de células T e aumento da geração de oxigênio ativo. Os MDSCs têmO espectro transcrito é caracterizado pela expressão de vias próinflamatórias e imunosupressivas. A distinção entre MDSCs e mononucleitos e neutrófilos tradicionais é essencial para projetar tratamentos eficazes para MDSCs.

Características metabólicas dos MDSCs tumorais

A reprogramação metabólica é um dos sinais do tumor.As células tumorais reprogramam seu metabolismo para manter uma alta necessidade de energia, apoiando assim a proliferação, sobrevivência e diferenciação rápidas.A competição entre nutrientes e oxigênio no microambiente tumoral força as células imunológicas a se adaptarem ao seu metabolismo.MDSCs por escolhadoVias metabólicas para perceber o ambiente e reagir para manter sua inibição e promoção da função tumoral.

Metabolismo lipídico dos MDSCs

Existe ampla evidência de alterações no metabolismo lipídico dos MDSCs, que desempenham um papel fundamental em sua diferenciação e função.

A ingestão lipídica mediada pela regulação elevada do receptor CD36 de Cleavage favorece a transição da glicólise para a oxidação de ácidos graxos (da FAOÉ a principal fonte de energia para o MDSC relacionado ao tumor. A ausência de CD36 ou a inibição da FAO afeta a inibição das MDSCs, retardando o crescimento do tumor e aumentando a eficácia da quimioterapia e imunoterapia.

Nos últimos anos, as proteínas transportadoras de ácidos graxos2 (FATP2Considerado um fator regulador da inibição das PMN-MDSCs. FATP2 é responsável pela ingestão de tetraenílico de amendoim e subsequente síntese de PGE2. A inibição do FATP2 elimina a inibição das PMN-MDSCs, aumentando a eficácia da imunoterapia tumoral.

Metabolismo da Glucose em MDSCs

Os MDSCs mostraram aumento da glicólise, vias de pentase fosfato e ciclos de tricarboxílico durante a diferenciação e ativação. A regulação elevada da via da glicosílise bloqueia a apoptose mediada pela ROS através da atividade antioxidante do ácido fosfatrenol acetónico, um produto intermediário da glicosílise, protegendo assim os MDSCs da apoptose e promovendo sua sobrevivência.

Em condições de deficiência de oxigênio, o fator indutor de deficiência de oxigênio 1α (HIF1αA ativação da MDSC induz a transição da fosforilação oxidativa para a glicólise. HIF1α é um fator regulador chave para a diferenciação e função de MDSCs no microambiente tumoral. HIF1α promove a diferenciação de M-MDSCs para macrófagos relacionados ao tumor através de mecanismos envolvendo a redução da atividade da tirosina fosfatase CD45 e da atividade STAT3.

Metabolismo dos aminoácidos dos MDSCs

Os MDSCs usam a remoção de metabólicos essenciais como arginina, trina e cisteína do microambiente para regular a função das células T. A redução da arginina através da regulação elevada da argininase 1 é um dos mecanismos de inibição das células T dos MDSCs. A decomposição da arginina através do NOS2 é outro mecanismo de inibição chave dos MDSCs, cuja liberação de peroxinitratos induz a apoptose das células T e inibe a função e migração das células T. O metabolismo da trônica dependente do IDO é outra maneira de os MDSCs inibir a resposta imunológica. Os MDSCs reduzem os níveis de trônica no ambiente externo induzindo o IDO, que decompone esse aminoácido essencial em N-formicilurina canina.

Aplicações terapêuticas direcionadas de MDSCs em tumores

Embora as células-tronco mesculoplasmáticas tenham uma vida curta no tecido, elas são constantemente recrutadas para locais inflamatórios crônicos, permitindo que elas tenham efeitos duradouros nesses locais.No entanto, devido à sua vida curta no tecido, o estado de ativação patológica dessas células no tecido é difícil de reverter.Assim, tratamentos eficazes podem ser direcionados ao bloquear a diferenciação dos MDSCs, inibindo sua migração para os tecidos afetados ou controlando o microambiente do tecido.

Impacto na recrutação de MDSCs

A migração de neutrófilos e PMN-MDSCs para o tumor é impulsionada principalmente pelo receptor do fator quimico CXCR2. O bloqueio da captação de PMN-MDSC para o tumor através da eliminação do gene CXCR2 ou com inibidores de CXCR2 de pequenas moléculas pode melhorar o pronóstico do sarcoma metastásico e aumentar a eficácia do tratamento anti-PD-1 em tumores estabelecidos.

Limpar os MDSCs

As MDSCs são células de curta vida que são constantemente substituídas e liberadas para a circulação sanguínea. O esgotamento de células com altas taxas de atualização pode ser um desafio, mas existem várias abordagens que oferecem resultados encorajadores. Medicamentos quimioterapêuticos, como a 5-fluorurimidina, a carplatina, o cetanol ou a gistatabina, podem reduzir o número de MDSCs em circulação e promover uma resposta imunológica anti-tumoral mais forte, mas esses medicamentos não são específicos para MDSCs e afetam todas as células que se multiplicam rapidamente, incluindo as células T anti-tumorais.

Uma abordagem mais sofisticada é usar anticorpos para identificar CD33, um marcador expresso na superfície das células da medula humana. Em ensaios clínicos de fase II, com toxinas (ozogamicinaclonagem única acopladaAnticorpos anti-CD33（gemtuzumabDemonstrou um bom efeito na remoção de MDSCs que expressam CD33.

A identificação de CD33 tem sido usada em tumores malignos no sangue para os três receptores específicos de CD16 e IL-15 (Trike). A molécula (O GTB-3550As células NK cruzadas expressam CD33 e CD16, induzindo a citotoxicidade e proliferação das células ADCC e NK. Apesar deO GTB-3550Demostrou-se que a inibição do MDSC sobre as células NK mediadas pelo TIGIT é reduzida, mas a ausência de MDSCs dependentes do ADCC pode ser outro mecanismo de ação possível.

A ativação do estresse endoplasmático é característica dos MDSCs, o que os distingue dos mononucleares e neutrófilos. A ativação da via de estresse endometrial induzida pela MDSC em DR5(Um receptor TRAILA regulação elevada, visando esta molécula, pode induzir rapidamente a apoptose do MDSC. Um anticorpo excitante DR5DS-8273aTambém foi testado em um ensaio clínico. Este tratamento foi bem tolerado e induziu uma redução seletiva dos MDSCs em diferentes tipos de pacientes com câncer avançado, o que foi associado ao aumento da sobrevivência sem progressão.

receptor do fígado X (LXREfeitos significativos na sobrevivência do MDSC. A ativação de LXR foi capaz de induzir a apoptose de MDSCs em camundongos homólogos através da transdução de sinalização de lipoproteína E (APOE), reduzindo significativamente o número de MDSCs. Os modelos tumorais pré-clínicos respondem bem a dois excitantes LXR:GW3956 e RGX-104O RGX-104 está atualmente em fase de ensaio clínico e os resultados preliminares mostram que o medicamento promove a ativação das células T e reduz eficazmente o número de PMN-MDSC e M-MDSC no ciclo.

Reprogramação de MDSCs

Bloquear a função imunosupressiva do MDSC pode melhorar a resposta imunológica anti-tumoral. Estudos iniciais mostraram queÁcido retino trans total（ATRAPromover a diferenciação de camundongos e MDSCs humanos para macrófagos e dendritas e matar PMN-MDSCs. Em modelos pré-clínicos de câncer de mama, a remoção de MDSCs através do tratamento ATRA demonstrou melhorar a eficácia dos inibidores do VEGFR2 como tratamento anti-angiogênico.

com inibidores FATP2lipofermataO tratamento de ratos pode reduzir significativamente o crescimento do tumor. Além disso, tem efeitos sinérgicos com o tratamento com anticorpos anti-CTLA4. Como a biosíntese da PGE2 é considerada um alvo a jusante do FATP2, esses resultados são consistentes com o papel da PGE2 como inibidor eficaz da função das células T no câncer.

Pesquisas recentes mostraram que as vias PERK que visam a resposta ao estresse da rede endometrial podem reprogramar os M-MDSCs relacionados ao tumor para células com funções anti-tumorais. Em modelos pré-clínicos, a inibição do PERK aumentou a eficácia dos inibidores do ponto de verificação. Outra abordagem é visar o TOLLIP, uma molécula de ligador de sinalização expressa nas células da medula óssea que está envolvida na obtenção de funções imunosupresivas pelos PMN-MDSCs. Embora os bloqueadores do TOLLIP ainda não tenham sido testados no estudo, essas descobertas tornam o TOLLIP um alvo interessante para a imunoterapia do câncer.

Aplicações terapêuticas direcionadas de MDSCs em doenças autoimunes

Em estudos anteriores, os MDSCs mostraram proteção contra asma e inflamação das vias respiratórias, inibindo a resposta imunológica tipo TH2, que é uma das principais causas de inflamação das vias respiratórias. A transferência de MDSCs para ratos com inflamação alérgica das vias respiratórias pode reduzir a gravidade da doença. Além disso, os MDSCs também mostraram proteção em modelos de ratos com síndrome seca e artrite.

Os MDSCs também estão associados à ocorrência ou progressão de doenças inflamatórias intestinais. Em modelos de ratos de inflamação do cólon, o uso de inibidores de histoproteina metiltransferase reduziu a gravidade da doença ao induzir a acumulação de MDSCs imunosupresivos no cólon. Além disso, inibidores de mTOR e acetato de glutiramicina (Um composto aprovado para o tratamento da esclerose múltiplaEficiência foi demonstrada no tratamento de modelos de colite em ratos, aumentando a inibição de MDSCs.

Perspectivas

Nova provaMostrou-se que os MDSCs desempenham um papel fundamental na formação da resposta imunológica em muitos ambientes patológicos.Embora tenhamos compreendido as principais características metabólicas e de transcrição genética dessas células, as características genômicas precisas para identificar e analisar MDSCs em ambientes clínicos ainda não foram estabelecidas.Um grande desafio será determinar se os PMN-MDSCs podem ser segmentados em grupos menores com características funcionais específicas ou se representam uma única população discreta diferente dos neutrófilos clássicos;O mesmo acontece com os M-MDSCs.

Por fim,O desafio ainda é como melhor direcionar seletivamente os MDSCs. Talvez nos próximos anos, com esforços intensos, possamos ver se direcionar essas células pode melhorar os resultados clínicos em diferentes ambientes de doença.

Referências:

1.

O Mvocêcélulas supressoras derivadas de loide na era do aumento da diversidade celular mieloide. Nat Rev Imunol. 2021 1 de fevereiro; 1-14.