A qualidade de cristalização de pequenas moléculas farmacêuticas determina diretamente a pureza, a estabilidade e a biodisponibilidade da droga, e a estação de trabalho de cristalização, com a vantagem de controle automático de temperatura preciso e triagem paralela multicanal, se torna o equipamento central de pesquisa e desenvolvimento de cristalização de drogas. A configuração científica de parâmetros como a proporção do sistema de solventes, a taxa de resfriamento e a força de agitação é a chave para a realização de produtos cristalinos de "alta pureza, grandes partículas e uniformidade". Abaixo, combinamos os princípios da termodinâmica e da dinâmica da cristalização para desmontar as técnicas de configuração de vários parâmetros e fornecer orientações eficientes para o desenvolvimento de medicamentos.

A proporção do sistema de solventes é a base da triagem de cristalização, o núcleo é o "regulamento da diferença de solubilidade" e o "controle preciso da sobresaturação". De acordo com as propriedades polares das pequenas moléculas farmacêuticas, o design de sistema binário ou múltiplo de "bom solvente + anti-solvente" é necessário: para pequenas moléculas polares fortes (como estruturas hidroxílicas e carboxílicas), o bom solvente prefere a água, o metanol e outros solventes polares, o anti-solvente combinado com o ácido etílico, o éter de petróleo e outros solventes polares fracos; As pequenas moléculas não polares usam o diclorometano e o torfenilo como bons solventes e o hexano como anti-solventes. A técnica de combinação segue o princípio de "exploração de gradiente + referência da curva de solubilidade", primeiro, através de um pré-experimento para mapear a curva de solubilidade a diferentes temperaturas, determinar a concentração de saturação do medicamento em um bom solvente, em seguida, ajustar a proporção de anti-solvente em um gradiente de 1: 1 a 1: 10, a quantidade inicial de adição de anti-solvente é controlada dentro de 20% do volume total do sistema, para evitar que o aumento da saturação leve à reunião de microcristais. Para pequenas moléculas de cristalização difícil, o solvente auxiliar (como DMSO) pode ser introduzido para melhorar a solubilidade, mas a dose deve ser ≤ 5% para evitar que afete a pureza do cristal.

A taxa de resfriamento afeta diretamente o processo de cristalização e crescimento, e é necessário combinar as propriedades de cristalização da droga com a "regulação do gradiente". A função de controle de temperatura preciso da estação de trabalho de cristalização garante a otimização da taxa, a técnica principal é "primeiro lento e depois rápido" ou "resfriamento segmentado": para pequenas moléculas fáceis de formar soluções supersaturadas, a taxa de resfriamento inicial é controlada em 0,5-1 ° C / h e mantida por 2-4 horas no intervalo de temperatura de saturação próxima (geralmente 5-10 ° C abaixo da temperatura de saturação), para promover a geração uniforme de núcleos; Quando o sistema aparece um grande número de núcleos pequenos, a taxa de resfriamento é aumentada para 2-5 ° C / h, acelerando o crescimento do cristal. Para pequenas moléculas com dinâmica lenta da cristalização, a estratégia de "indução de baixa temperatura + aquecimento lento" é necessária: primeiro, o sistema é reduzido rapidamente para 0-5 ° C para induzir o núcleo, em seguida, aquecer lentamente a uma taxa de 0,2 ° C / h, para que o núcleo pequeno se dissolva, o crescimento do núcleo grande melhore a uniformidade do cristal. É necessário prestar atenção especial, a temperatura final de refrigeração deve ser superior ao ponto de coagulação do solvente acima de 5 ° C, para evitar que o congelamento do sistema danifique a forma cristalina.

A configuração da intensidade de agitação deve equilibrar a "eficiência de transmissão de massa" e a "integridade do cristal", evitando que a agitação excessiva cause a quebra do cristal. O módulo de agitação multicanal da estação de trabalho de cristalização pode alcançar a regulação independente dos parâmetros, tecnicamente seguindo o princípio de "agitação em três fases": a fase de mistura de solventes usa alta velocidade de rotação (200-300 rpm), para garantir que o bom solvente e o anti-solvente sejam misturados uniformemente, para que as pequenas moléculas de medicamentos se dissolvam rapidamente; A fase de cristalização de resfriamento é reduzida para a velocidade média de rotação (100-150 rpm), promovendo a difusão do solúvel para a superfície do núcleo através de agitação suave, acelerando o crescimento do cristal, evitando ao mesmo tempo a acumulação de sedimentos de cristal; A fase posterior de cristalização é reduzida para baixas velocidades de rotação (50-80 rpm), reduzindo o atrito de colisão entre os cristais e protegendo a forma do cristal inteira. Para sistemas de solventes mais viscosos, a velocidade de agitação deve ser melhorada adequadamente, mas até 350 rpm, que pode ser otimizada com o tipo de remo (como remo ancorado em vez de remo) para melhorar o efeito de mistura do sistema.

Além disso, a otimização sinergica dos parâmetros não pode ser negligenciada: quando a proporção de anti-solvente do sistema de solventes é alta, a taxa de resfriamento e a intensidade de agitação devem ser reduzidas para evitar o descontrole da saturação excessiva; Para sistemas de alta viscosidade, a velocidade de agitação deve ser melhorada ao mesmo tempo que a velocidade de resfriamento deve ser reduzida e o processo de transferência de massa e cristalização deve ser equilibrado. A função de monitoramento em tempo real da estação de trabalho de cristalização pode auxiliar o ajuste de parâmetros, observando o estado de crescimento do cristal no mitográmetro, reduzindo a taxa de resfriamento se houver muito microcristal e otimizando a força de agitação se o tamanho do cristal for desigual.

O núcleo da configuração de parâmetros para a triagem de cristalização de pequenas moléculas de medicamentos é a "adaptação termodinâmica + regulação dinâmica", a proporção de solventes determina a possibilidade de cristalização e os parâmetros de arrefecimento e agitação determinam a qualidade do cristal. Recomenda-se projetar experimentos ortogonais multifatores para bloquear rapidamente combinações de parâmetros com a função de filtragem automática da estação de trabalho de cristalização.