Cada vez mais empresas usam a análise do TOC para verificar a limpeza, porque é mais do que outros métodos.Mais rápido, fácil e econômico. O método TOC pode obter volumes de análise de amostra mais elevados, reduzindo o tempo de execução do processo de validação limpa.O mesmo se aplica a compostos geralmente considerados insolúveis em água e proteínas macromoleculares comuns na indústria da biotecnologia.Além disso, a FDA tem implementado o método TOC¹Estabelecer procedimentos padrão para a detecção de resíduos de poluentes.

Em pesquisas de validação de limpeza, muitas vezes é necessário estabelecer limites de critérios de aceitação com base em mais de um resíduo ou composto alvo. A limitação da HPLC é que, em um experimento,Só é possível detectar um resíduo.Assim, na validação limpa, vários compostos requerem múltiplos experimentos analíticos para serem concluídos. Muitos poluentes e limpadores imprevistos nesses experimentos podem ser ignorados, mostrando muitos picos desconhecidos na cromatografia. Como o TOC é um método não exclusivo, mais de um composto alvo pode ser detectado.

Como a configuração e análise demoram muito, o uso de HPLC muitas vezes resulta em um ou dois dias para certificar que o equipamento cumpre os padrões de limpeza, o que resulta em paradas de produção.Picos desconhecidos (HPLC) e altos custos de manutenção causam paradasAlém disso, HPLC foi o método de análise mais citado nas cartas de advertência da FDA após inspeções nas instalações farmacêuticas. Problemas mencionados nas recentes cartas de advertência incluem: o método HPLC pode levar a uma detecção inadequada, a impossibilidade de determinar picos desconhecidos, a impossibilidade de corrigir o instrumento antes do uso, o baixo grau de linearidade da detecção, a falta de precisão do instrumento, a impossibilidade de levar o instrumento ao estado adequado antes da análise e muito mais.²

O treinamento e a certificação insuficientes dos operadores que operam instrumentos HPLC em laboratório também são altamente preocupantesUma carta de advertência recente escreveu: "... o processo de teste HPLC é incompleto porque o tempo de execução e o tempo de retenção da amostra ... não é determinado nos métodos experimentais que você forneceu." Nossos investigadores descobriram que os funcionários do seu laboratório costumavam parar a cromatografia após a lavagem do pico de atividade, resultando em picos não detectados após a lavagem do pico de atividade. ”³

Fortalecimento da supervisão, demonstrando que a FDA está ciente das desvantagens da HPLCEstes conhecimentos estão FDA “Guide to Inspections of Pharmaceutical Quality Control Laboratories”（《FDA É mais refletido nas Diretrizes de Revisão de Laboratório de Controle de Qualidade de Medicamentos. "Às vezes, os funcionários da empresa não são treinados adequadamente e não têm tempo suficiente para descobrir as situações que requerem mais investigação e explicação. Por isso, quando encontram picos inexplicáveis ​​na cromatografia, ignoram em vez de confirmar mais."⁴

Sabe-se que há muitas incertezas para a validação de limpeza com análise HPLC. O pico desconhecido, ou "pico falso", é um dos fatores de incerteza,Pode levar a longos tempos de exclusão e falhas nas operações de validaçãoAs amostras passadas, poluentes, bolhas, sujeira dentro das colunas, colunas de proteção desgastadas e vestígios de poluentes e agentes de limpeza na amostra são fatores que fazem com que a HPLC precise substituir os componentes. Por exemplo, juntas de polímero desgastadas ou tubos, colunas de proteção contaminadas podem afetar a forma de pico e precisam ser substituídas. Dependendo da mudança na forma do pico, a coluna de proteção precisa ser substituída semanalmente ou mesmo diariamente, o que aumenta significativamente os custos de manutenção não planejados.

O cálculo do período de parada mostrado na Tabela 1 compara os custos associados à parada resultante dos métodos analíticos frequentemente utilizados na indústria farmacêutica para validação de limpeza. O "cálculo do período de parada" mostra que as empresas farmacêuticas usaram HPLC e TOC para produzir uma preparação "muito popular" em 315 dias de produção (24 horas por dia útil, 7 dias por semana).⁵Produção de produtos farmacêuticos com 750 recursos, com lucro anual bruto de US $ 2.500.000.000. Usando TOC para verificação de limpeza, os custos causados ​​pela parada de produção das empresas farmacêuticasRedução de 97%- É.

Para o uso de métodos não exclusivos, acredita-se que, se houver substâncias orgânicas insolúveis, a taxa de recuperação para validação de limpeza com TOC é inferior e a porcentagem de recuperação não pode exceder 50%. A Tabela 2 compara as porcentagens de recuperação de algodão assinada analisadas com HPLC e TOC de três "substâncias orgânicas insolúveis".

Concentração de recuperação de TOC de 4 μg/cm em 20 ml de água²Ou uma amostra em um milhão, a eficiência da reação é superior a 50.⁶

Nos Estados Unidos e na Europa, após mais de 20 anos de exploração de validação de limpeza, cerca de metade das empresas farmacêuticas atualmente usam o método TOC de carbono orgânico total para validação de limpeza. Para ajudar melhor as empresas farmacêuticas a adotar métodos TOC simples e convenientes para desenvolver SOPs limpos e verificados,Sievers^®O analisador preparou especificamente o pacote de suporte de verificação de limpezaSuporta o uso rápido do método TOC para a criação de SOPs limpos e verificados.

Sievers^®Analisador TOC M9Oferece precisão, confiabilidade, sensibilidade e condutividade de detecção sincronizada ao mesmo tempo que o TOC, especialmente para aplicações de validação de limpeza.

1. Site da FDA:

   fda.gov/cder/guidance/cGMPs/equipment.htm#TOC- É.

2. 'The Gold Sheet.' Relatório da FDC, março de 2005.

3. Site da FDA:

   acessdata.fda.gov/scripts/wlcfm/indexdate.cfm.

4. FDA指导文档 : Guia de Inspeções de Laboratórios de Controle de Qualidade Farmacêutica.

5. Supondo que a manutenção de rotina do equipamento de produção resulte em uma parada de produção, os cálculos relevantes podem ser obtidos em contato com o analisador Sievers.

6. Andrew W. Walsh forneceu conteúdo para este artigo.