O objetivo tradicional dos processos de limpeza da indústria farmacêutica é a eliminação ou redução de ingredientes farmacêuticos ativos (API), degradantes, auxiliares, resíduos de limpeza, etc., para garantir a plena eficácia do medicamento e a segurança do paciente.

À medida que novos métodos de ciclo de vida são aplicados à validação do processo, a prática tradicional de medir uma API específica com métodos exclusivos não é a melhor recomendada pela FDA, pois os métodos exclusivos tradicionais não podem ajudar os usuários a entender e dominar o processo. A análise do carbono orgânico total (TOC) é um método não exclusivo para medir o teor total de carbono em produtos e resíduos de processo. A análise do TOC fornece um feedback eficaz para a avaliação contínua do estado de validação de um processo de limpeza, em conformidade com as diretrizes de melhores práticas da FDA.

Um dos principais problemas do processo de validação limpa éComo estabelecer limites-padrão práticos, viáveis, verificáveis e cientificamente fundamentados

Este artigo resumeComo estabelecer limites padrão aceitáveis com a análise TOC，eTornar os limites padrão aceitáveisConformidade com a Lei do Ciclo de Vida da FDA sobre Certificação LimpadoMelhor Guia de Operação

Um dos muitos desafios que as fábricas enfrentam ao implementar um processo de validação limpa é que cada processo de produçãoUm tipo.Muitos fatores afetam o processo de limpeza, incluindo matérias-primas, processos, processos de produção, taxa de operação, tamanho mínimo do lote (MBS), ordem das etapas operacionais e muito mais. Os processos de limpeza e métodos de medição em diferentes fábricas apresentam diferentes graus de desafios para a implementação de processos de validação de limpeza. Este artigo não explora os fatores que afetam o processo de limpeza, mas as fábricas de produção devem ter um conhecimento completo desses fatores antes de calcular a quantidade máxima de resíduos permitida (MAC, Maximum Allowable Carryover) para validação de limpeza.

Quando uma fábrica realiza uma conversão de produto em uma instalação de produção, deve primeiro determinar a quantidade máxima de resíduos permitida (MAC) do produto em questão. Como o nome sugere, a conversão de produto refere-se ao esvaziamento de um produto (produto A) no recipiente de produção e, em seguida, ao preenchimento de outro produto (produto B), como mostrado na Figura 1. O valor MAC indica a quantidade que o produto A pode estar seguro no produto B sem representar qualquer risco para a segurança do paciente.

Figura 1: Conversão do produto A para o produto B, isto é, a quantidade que o produto A pode transferir para o produto B

Antes do cálculo do MAC, os valores de referência clínica do produto em questão devem ser determinados, incluindo, mas não limitados a: dose diária terapêutica (TDD), ingestão diária aceitável (ADI), dose lethal para 50% (LD50) e exposição diária permitida (PDE). Você pode encontrar os valores de referência clínica na literatura ou na web, por exemplo, consultando o PubChem DSSTox FDA Maximum Daily Dose Database.²Independentemente de onde o valor de referência inicial que você usou no cálculo veio, deve haver uma base científica rigorosa. Os valores de referência iniciais usados neste artigo são derivados do DSSTox FDAMDD.

Só o valor MAC não é suficiente para colocar o dispositivo de limpeza em uso real. Após a determinação do valor MAC, esse valor deve ser convertido no limite do produto real (em ppm). Os limites do produto devem ter em conta o método de amostragem do valor MAC.

Os limites de produtos exclusivos não podem ser usados ​​diretamente em métodos TOC não exclusivos. De acordo com o método de amostragem, o limite do produto exclusivo pode ser convertido em limite de TOC, o método de conversão é multiplicado pela porcentagem de massa relativa do carbono na fórmula química do produto.

Se os limites do método exclusivo tiverem sido calculados anteriormente, os métodos de validação de limpeza exclusiva (como HPLC, cromatografia líquida de alta eficiência) podem ser convertidos em métodos não exclusivos (como TOC) usando a porcentagem de carbono na fórmula química do produto. Por exemplo, se o limite de API para HPLC for de 10 ppm e a percentagem de carbono for de 50%, o limite de TOC será de 5 ppm.

O exemplo acima calcula o valor MAC da adrenalina em deoxide de 1,46 mg/dm usando o valor de referência clínica correta.². Quando a verificação de limpeza é realizada com o método TOC, o limite de TOC da adrenalina no deoxide é de 21,5 ppm de acordo com o valor MAC e o método de amostragem.

De acordo com as diretrizes de prática mais recentes da FDA, ao realizar a verificação de limpeza,A abordagem do ciclo de vida é a melhorA Lei do Ciclo de Vida exige monitoramento contínuo e atualização do projeto, qualificação e confirmação de processos de validação limpa. Ao escolher métodos analíticos para avaliar a eficácia de um processo de validação limpa, note que os métodos exclusivos para um único ingrediente ativo farmacêutico específico (API) não são mais os melhores recomendados pela FDA, porque os métodos exclusivos não podem detectar mudanças de concentração de outros poluentes não quantificados.

Em vez disso, métodos não exclusivos, como o TOC, podem medir todos os poluentes no processo de limpeza em vez de componentes ativos específicos do medicamento e, portanto, são o melhor método. Por exemplo, poluentes como degradantes, auxiliares e resíduos de limpeza não podem ser detectados por métodos exclusivos, como HPLC, mas podem ser detectados por métodos não exclusivos, como TOC.

Esta literatura de aplicação mostra que os valores de referência clínica corretos podem ser facilmente calculados e demonstrados como limites padrão aceitáveis ​​para TOC em um processo de validação limpa. Esta literatura de aplicação, juntamente com as diretrizes da FDA sobre as melhores práticas para validação de limpeza, descrevem as várias razões pelas quais a análise de TOC é amplamente usada pela indústria para validação de limpeza.

3. “Orientação sobre Aspectos de Validação de Limpeza em FarmacêuticaPlantas Ingredientes. Publicações APIC, APIC.cefic.org,

Visita: 10 de setembro de 2017