I. Introdução

Os Sistemas de Entrega de Medicamentos (DDS) são o centro da farmacia moderna, com o objetivo de controlar com precisão os medicamentos.Velocidade de liberação, direcionamento, biodisponibilidade e estabilidademelhorar o efeito do tratamento e reduzir os efeitos colaterais tóxicos. Os métodos tradicionais de administração de medicamentos (por exemplo, comprimidos orais, soluções intravenosas) são frequentemente encontrados.Baixa solubilidade, má direcionamento, efeito de sinalização significativo e baixa eficiência de absorção celularTais desafios, especialmente nos campos de nanomedicamentos (por exemplo, liposomas, nanopartículas de polímeros, veículos de vacinas de mRNA), preparações (por exemplo, implantes de liberação lenta, pó seco inalável) e medicamentos biomecroléculares (por exemplo, anticorpos, veículos de terapia genética), exigem tecnologias de preparação mais avançadas para obter veículos farmacêuticos com tamanho uniforme de partículas, alta cobertura e estrutura estável.

　　Homogenizador de microrreio(homogeneizador microfluidico) ​Como uma baseMicro-jato de alta pressão com forte corte/colisãoNanomização e equipamento de homogeneização, através da injeção de solução farmacêutica ou mistura de suspensão no microcanal a pressão ultra-alta (geralmente 100 ~ 300 MPa) para formar um jato de alta velocidade, permitindo que as gotas ou partículas sofram corte de alta frequência, efeito de cavitação e colisão intensa entre partículas.Refinação de tamanho de partícula, uniformização de distribuição e controle estrutural- É. Sua capacidade única de "regulação de fluidodinâmica em microescala" lhe dá uma vantagem insubstituível na preparação e otimização de sistemas de administração de medicamentos, tornando-se uma das principais tecnologias para impulsionar a industrialização de medicamentos.

Princípio básico de funcionamento e características técnicas do homogeneizador de microrreio

1) Princípios básicos de funcionamento

O núcleo do homogênero de microrreio é passadoEfeitos de campo múltiplo de microrreis de alta pressão(corte, cavização, colisão) Para a refinação e homogeneização de partículas ou gotas de medicamentos, o fluxo de trabalho pode ser dividido em três fases-chave:

​Transporte e pré-mistura de alta tensãoAs matérias-primas farmacêuticas (por exemplo, pó farmacêutico sólido, solução lipídica/polimérica, mistura de fase aquática e fase oleosa) são pressionadas através de uma bomba de alta pressão (geralmente uma bomba de piston) para​100~300 MPa​(alguns modelos podem até 400 MPa), formando fluido de alta pressão; Para sistemas que necessitam de emulsão ou envoltura (por exemplo, liposomas, nanoleite), misture inicialmente a fase oleosa (por exemplo, droga solúvel em gordura + lipídios) com a fase aquática (por exemplo, droga solúvel em água + surfactante) através de um dispositivo de pré-mistura.

​Microcanal e interaçãoFluido de alta pressãoMicrocanal fixo para diamantes ou zafiros (diâmetro típico de 50 a 300 μm)com,​500~1500 m/s​Injecção de jato de ultra-alta velocidade para a câmara de interação (câmara de colisão tipo Z ou Y). Neste processo, o fluido experimenta os seguintes múltiplos campos físicos:

​Força de corteO efeito de corte do jato de alta velocidade com a parede da cavidade ou outro jato inverso (a taxa de corte pode chegar a 106 ~ 107 s-1), descascar diretamente partículas grandes ou gotas líquidas para formar partículas primárias de tamanho menor;

​Efeito de cavitaçãoQuando a pressão local do fluido cai abruptamente (abaixo do limiar de cavitação), uma grande quantidade de micro-bolhas (tamanho de 1 a 100 μm) é gerada, e a bolha então colapsa a alta velocidade e libera uma enorme energia (micro-jato), impactando as partículas ou gotas circundantes, promovendo sua quebra e dispersão;

​Colisão de partículasDois ou mais jatos de alta velocidade colidem frontalmente dentro da cavidade interativa (diferença de velocidade de até 1.000 m/s), causando um forte impacto e atrito entre as partículas ou gotas através da transferência de impulso, refinando e homogeneizando ainda mais.

​Controle e saída do tamanho das partículasApós vários ciclos (geralmente de 1 a 5 vezes), o tamanho das partículas ou gotas da droga diminui gradualmente e tende a se estabilizar, a saída finalDistribuição estreita do tamanho das partículas (PDI < 0,2) e alta uniformidadesistemas de entrega de medicamentos (por exemplo, nanopartículas, liposomas, microleite).

b) Características técnicas e vantagens

Em comparação com as técnicas tradicionais de preparação de medicamentos (como homogeneizadores de alta pressão, emulsão por ultra-som, agitação mecânica), as principais vantagens do homogeneizador de microrreio são:

dimensão	Homogenizador de microrreio	Tecnologias tradicionais (por exemplo, homogeneizadores de alta pressão / ultra-som)
​Precisão do controle do tamanho das partículas​	Intervalo de tamanho de partículas de 50 a 1000 nm (pode ser regulado com precisão abaixo de 100 nm), PDI (índice de dispersão) <0,1 a 0,2	Distribuição de tamanho de partícula mais ampla (PDI geralmente > 0,3), tamanho de partícula pequeno (< 200 nm) é difícil de preparar de forma estável
​Mecanismo de ação​	Sinergia de campos múltiplos (corte + cavização + colisão), sem efeito térmico (para evitar a degradação de drogas sensíveis ao calor)	Ultra-som para geração de calor (destruição da atividade biológica), homogeneizadores de alta pressão dependem de uma única força de corte
​Sistema aplicável​	Compatível com fase aquática, fase oleosa, fase misturada (por exemplo, lipósomos, nanolácteos, nanopartículas de polímeros) para medicamentos sensíveis ao calor/oxigênio	O ultra-som é pobre para o sistema de alta viscosidade, homogeneizador de alta pressão para a emulsão de baixa viscosidade é fácil de quebrar
​Potencial de escala​	Projeto modular (tipo laboratório → fluxo contínuo tipo produção), adequado à produção industrial GMP	Equipamentos de ultra-som são difíceis de amplificar, o processo de continuidade do homogêneo tradicional é complexo
​Estabilidade estrutural​	Reduzir a agregação e a degeneração mantendo a atividade farmacológica (por exemplo, proteínas, mRNA) por meio de força de ação moderada	Ultra-som de alta energia ou agitação intensa pode levar à acumulação de proteínas ou ruptura da membrana liposomática

Aplicações típicas de homogeneizadores de microrreio em sistemas de administração de medicamentos

(1) Nanopartículas e veículos de polímeros (por exemplo, nanopartículas PLGA, nanopartículas de proteína blanca)

​AplicaçõesUtilizado para encapsular medicamentos quimioterapêuticos de pequenas moléculas (por exemplo, aspirinol, amicina), proteínas / polipéptidos (por exemplo, insulina, antígenos de vacinas) ou ácidos nucleicos (por exemplo, siRNA) para formar veículos de nanoescala através de polímeros (por exemplo, copolímeros de ácido poliláctico-hidroxiacetico, PLGA) ou polímeros naturais (por exemplo, proteína sorica humana, HSA), prolongando a meia-vida do medicamento e aumentando a direcionamento.

​Papel do homogeneizador de microrreio​：

​Refinação do tamanho das partículas: O polimero-fármaco primário (normalmente tamanho de partícula 1-10 μm) é processado por microrreio, refinado a 100-300 nm (ou mesmo < 100 nm), melhorando o tempo de circulação sanguínea (efeito EPR, ou seja, a alta permeabilidade do tecido tumoral e o efeito de retenção);

​Distribuição uniformeReduzir a largura da distribuição do tamanho das partículas (PDI < 0,15) e evitar o efeito de suspensão causado por partículas grandes (liberação rápida do medicamento) ou a eliminação renal de partículas pequenas;

​Otimização da taxa de embalagemEquilibrar a eficiência da embalagem da droga (geralmente > 80%) com a integridade do veículo (como a estabilidade da estrutura da membrana de nanopartículas PLGA) ao controlar a pressão e o número de ciclos.

​CasosApós o tratamento de nanogrânulos PLGA com microrreflexo homogenizador, o tamanho médio das partículas caiu de 800 nm para 150 nm, o PDI caiu de 0,4 para 0,12 e a concentração tumoral após injeção intravenosa de cauda de rato aumentou três vezes (em comparação com o grupo não tratado).

(2) Liposomas e nanopartículas lipoides (por exemplo, veículos de vacinas de mRNA, liposomas de amixina)

​AplicaçõesO liposoma é uma vesícula esférica formada por uma camada bimolecular de fosfolipidos envolvendo o núcleo da fase aquática ou da fase oleosa, amplamente usada para fornecer medicamentos hidrofílicos (como a solução aquosa de amixina), medicamentos hidrofóbicos (como o citrinol dissolvido no núcleo lipídico) ou ácidos nucleicos (como mRNA, siRNA). Nanopartículas lipídicas (como LNP, nanopartículas lipídicas) são os principais veículos de vacinas de mRNA que formam estruturas de membrana estáveis ​​através de lípidos catiônicos e lípidos auxiliares.

​Papel do homogeneizador de microrreio​：

​Preparação de liposomas de pequena câmaraA mistura de fosfolípidos, colesterol e fármacos de fase aquática / óleo colide a alta velocidade através de microrreio para formar lipósomos fechados de tamanho uniforme de partículas (geralmente 50 a 200 nm), evitando lipósomos multicâmeras produzidos pela dispersão de película fina tradicional (tamanho de partículas desigual);

​Estabilização da estrutura LNPNa preparação de mRNA-LNP, o homogênero de microrreio promove a composição eletrostática de lípidos catiônicos e mRNA por meio de uma força de corte moderada, ao mesmo tempo que controla a espessura da membrana lipídica (cerca de 5 a 10 nm), garantindo a taxa de envolvimento do mRNA (> 90%) e a eficiência da ingestão celular;

​Esterilização e escalabilizaçãoDesignado compatível com GMP através de uma tubulação descartável para atender aos requisitos de produção estéril de medicamentos lipósomos (por exemplo, lipósomos de amixina para injeção intravenosa).

​CasosO veículo LNP da vacina de mRNA da nova coroa foi otimizado pelo homogênero de microrreio, o tamanho da partícula ficou estável em 80 ~ 100 nm (PDI < 0,1), a taxa de envolvimento de mRNA > 95%, e a imunogenicidade após injeção muscular foi significativamente maior do que a preparação de LNP por homogênero convencional.

(3) Nano-leite e microleite (por exemplo, emulsão para olhos com ciclosporina, microleite de albina de sorbitol)

​AplicaçõesNanolacte (tamanho de partículas de 100 a 500 nm) e microleite (tamanho de partículas de 10 a 100 nm) são sistemas de estabilização termodinâmica de formação espontânea de fase oleosa, aquática e surfactante, usados ​​para administrar medicamentos difíceis de solver (como ciclosporina, citrinol) ou melhorar a absorção transdérmica / transmucosa (como administração ocular).

​Papel do homogeneizador de microrreio​：

​Refinação de tamanho de partícula e regulação tipo O/W/WMisturar a fase oleosa (como o citrinol dissolvido em ácido etílico) com a fase aquática (como o surfactante + tampão) por microjato para formar um nanoleite de tamanho uniforme (como o tamanho da partícula do microleite de citrinol diminui de 500 nm para 80 nm), melhorando a solubilidade do medicamento (como a solubilidade da ciclosporina aumenta mais de 100 vezes);

​Melhoria da estabilidade da interfaceOtimizar a densidade da disposição do surfactante na interface óleo-água, reduzindo a fusão de gotas (melhorando a estabilidade de armazenamento, como mudança de tamanho de partículas < 5% em 6 meses);

​Otimização da membrana transdermal/transmucosaO nanoleite de pequenas partículas (<100 nm) pode penetrar na córnea ou na corteza da pele (o tamanho de partículas da emulsão tradicional > 200 nm é difícil de atravessar) para o tratamento da inflamação dos olhos ou do câncer da pele.

​CasosApós o tratamento com homogenizador de microrreio de nano-lactossporina, o tamanho das partículas diminuiu de 300 nm para 50 nm, e a biodisponibilidade do medicamento foi melhorada quatro vezes após a administração local no olho de coelho (em comparação com emulsões comuns).

(4) Nanopartículas de lípidos sólidos (SLN) e nanocristais (por exemplo, nanolização de API difíceis de solver)

​AplicaçõesSLN é uma nanopartícula (tamanho de partícula de 50 a 500 nm) envolvida em lípidos sólidos (como ácido stearico, triglicerídeos) para melhorar a solubilidade e a taxa de dissolução de medicamentos difíceis de solver (como itraconazol, ibuprofeno); Os nanocristais são preparados diretamente em cristales de nanoescala (tamanho de partícula < 1000 nm) por meio de esmagamento físico para melhorar a biodisponibilidade com base no "efeito de nanodimensão".

​Papel do homogeneizador de microrreio​：

​Controle de tamanho de partículas SLN: O resfriamento rápido após a mistura de lípidos em estado fundido com a droga para formar o leite inicial, em seguida, através de um homogênero de microrreio para refinar até 100 a 300 nm, evitando as partículas grandes produzidas pelo método de emulsão e resfriamento convencional (> 500 nm);

​Modificação de superfície de nanocristalNanocristais tratados por microrreio (por exemplo, o tamanho das partículas do nanocristal do sorbitol é reduzido de 5 μm para 200 nm) podem ser adicionalmente cobertos com surfactantes (por exemplo, polisorbate 80) para melhorar a hidrofilidade e prolongar o tempo de circulação sanguínea (evitando a limpeza rápida do sistema endotelial reticular).

​CasosO tamanho das partículas ficou estável a 200 nm após a otimização do itraconazol SLN por meio de um homogênero de microrreio e a AUC (área abaixo da curva no momento da administração) foi 6 vezes maior após administração oral em ratos (em comparação com a suspensão grosseira).

Vantagens e desafios da aplicação de homogeneizadores de microrreio

1) Resumo das principais vantagens

​Uniformidade e controlabilidade do tamanho das partículasPor meio da regulação precisa da pressão (100 ~ 300 MPa), número de ciclos (1 ~ 5 vezes) e estrutura de microcanal, alcançar a personalização do tamanho de partícula na faixa de 50 ~ 1000 nm para atender às necessidades de alvo de diferentes DDS (por exemplo, o efeito EPR precisa de < 200 nm, a entrega intracelular precisa de < 100 nm);

​Compatibilidade com vários sistemasAdequado para fase aquática, fase oleosa, fase misturada (por exemplo, liposomas, nanoleite), compatível com sensíveis ao calor (por exemplo, proteínas), sensíveis ao oxigênio (por exemplo, mRNA) e medicamentos de alta viscosidade (por exemplo, soluções de polímeros);

​Proteção da estabilidade estruturalProcessamento não térmico (a energia vem principalmente do corte mecânico, aumento da temperatura < 5 ° C) para reduzir a perda de atividade biológica (por exemplo, concentração de proteínas < 5%, integridade da membrana lipídica > 90%);

​Potencial de escalaTipo de laboratório (volume de processamento de 10 a 100 mL) e tipo de produção (fluxo contínuo, volume de processamento de 1 a 100 L / h) equipamento maduro, em conformidade com os requisitos de produção GMP (como redução da poluição cruzada em tubos de uso único).

Desafios existentes e direções de melhoria

​Custo e manutenção do equipamentoHomogenizadores de micro-jato (como materiais de cavidade interativa de diamante) são caros (milhões de RMB), e os microcanais de diamante são fáceis de desgastar (precisam ser substituídos regularmente, o custo é de cerca de milhares / vez);

​Otimização da complexidade dos parâmetros de processoA pressão óptima e o número de ciclos de diferentes sistemas farmacêuticos (por exemplo, liposomas vs nanopartículas de polímeros) variam muito e precisam ser otimizados por meio de projetos experimentais (por exemplo, DOE).

​Aumentar a uniformidade da produçãoDesde pequenos ensaios de laboratório até a produção de fluxo contínuo industrial, é necessário resolver a uniformidade da distribuição da velocidade de fluxo do microcanal (para evitar o tratamento excessivo ou insuficiente de tratamento local) e os problemas de reprodutividade entre lotes;

​Adaptabilidade dos medicamentosPara certos medicamentos de ultra-baixa solubilidade (como compostos com logP > 6) ou preparações de alta concentração (> 200 mg / mL), pode ser necessário combinar outras técnicas (como pré-tratamento homogênico de alta pressão ou triagem de surfactantes).

Tendências futuras e perspectivas de aplicação

a) Integração tecnológica e inovação

​Micro-fluxo - uso combinado de micro-jatoCombinar o controle preciso do fluido do chip de microfluido (por exemplo, geração de gotas, mistura de fluxo estratificado) para melhorar ainda mais a controlabilidade estrutural do veículo farmacêutico (por exemplo, liposomas de múltiplas camadas, nanopartículas de casca nuclear);

​Monitoramento online e controle de feedbackIntegração de dispersão dinâmica da luz (DLS), medidor de partículas a laser e outros monitoramento em tempo real da distribuição do tamanho das partículas, ajustando dinamicamente a pressão e o número de ciclos através de algoritmos de IA, para alcançar a "preparação inteligente";

​Desenvolvimento de processos verdesReduzir o uso de solventes orgânicos (por exemplo, emulsão de água embalada com óleo (W / O / W) em vez da fase orgânica) para atender aos requisitos de proteção ambiental e segurança.

2) Expansão das áreas de aplicação

​Biomedicina e terapia genéticaPreparação em escala de vacinas de mRNA, veículos de edição de genes CRISPR-Cas9 e auxiliares terapêuticos de células CAR-T, como ativadores de nanotransmissão;

​Atenção médica personalizadaDDS personalizado para as necessidades específicas do paciente (por exemplo, um programa de quimioterapia lipídica personalizada para pacientes com tumores);

​Novas formas de administraçãoNanoagentes inaláveis (por exemplo, administração pulmonar para a asma), nanopatches transcutâneos (por exemplo, administração transcutânea de insulina diabética), nanocápsulas orais (por exemplo, medicamentos difíceis de solver que aumentam a biodisponibilidade).

VI. Conclusões

Micro-jet homogeneizador passaSinergia de campos múltiplos de física impulsionada por microrreio de alta pressãoFornece suporte técnico essencial para a uniformização do tamanho de partículas, estabilização estrutural e precisão funcional do sistema de administração de medicamentos. Sua ampla aplicação em preparações como nanopartículas, lipósomos, nanoleite e nanocristais não só resolve problemas como tamanho incontrolável de partículas, baixa taxa de cobertura e perda de atividade biológica da tecnologia de preparação tradicional, mas também promove o rápido desenvolvimento de biomedicina, terapia genética e cuidados médicos personalizados. No futuro, com a redução dos custos dos equipamentos, a melhoria da inteligência dos processos e a integração com outras tecnologias, os homogêneos de microrreio desempenharão um papel mais crítico no campo da entrega de medicamentos e se tornarão o "motor central" da industrialização de preparações.