Em um mundo de validação GMP, uma pergunta surge repetidamente: devemos mapear a distribuição da concentração de dióxido de carbono no termostato da mesma forma que mapeamos a distribuição da temperatura?

Por que a distribuição da temperatura é diferente:

O gráfico de distribuição de temperatura é um requisito comum em GMP. Nós refletimos indiretamente a temperatura do produto medindo a temperatura do ar. Como o produto não é imediatamente equilibrado com as mudanças no ar circundante, desenhar um mapa de distribuição ajuda a demonstrar sua uniformidade e estabilidade. A umidade relativa também varia de acordo com a temperatura, por isso também é importante desenhar um mapa de distribuição. Mas o comportamento do dióxido de carbono é diferente.

Física da distribuição do dióxido de carbono:

Ao contrário da temperatura e da umidade relativa, o gás é equilibrado muito rapidamente. A menos que a sonda esteja diretamente na frente da entrada de gás, o dióxido de carbono na câmara se espalha quase imediatamente. Termostatos modernos geralmente usam ventiladores para manter a temperatura uniforme, o que também acelera a mistura de dióxido de carbono.

Trabalho em certificação GMP e monitoramento ambiental há mais de duas décadas. Durante esse tempo, muitas vezes usei essa metáfora para explicar o equilíbrio do dióxido de carbono: é semelhante à água em um tanque de água. Você não precisa verificar o nível da água; Devido à gravidade, a superfície da água é essencialmente horizontal. Da mesma forma, devido ao comportamento inerente do gás, a concentração de dióxido de carbono se estabiliza em todo o termostato em poucos segundos.

Alguns dos clientes com quem trabalhei apresentaram um ponto importante: apesar de os fabricantes de termostatos afirmarem ter uma "difusão rápida" e uma "distribuição uniforme de dióxido de carbono", em um ambiente GMP, afirmações de fornecedores por si só não são suficientes, mesmo que essas afirmações sejam verdadeiras. A equipe de validação deve fornecer provas escritas de que o termostato é adequado para o seu uso previsto.

Efeito buffer:

Mesmo quando a porta é aberta, a concentração de dióxido de carbono cai da meta típica de 5% para a concentração ambiental (~ 0,04%), o meio líquido dentro de pratos de petri e garrafas pode atuar como tampão. O dióxido de carbono dissolvido não escapa imediatamente. Esse tampão ajuda a proteger as culturas celulares quando a porta é aberta por um curto período, da mesma forma que os produtos congelados não descongelam imediatamente no frigorífico quando a porta é aberta. Na validação, isso significa que a taxa de recuperação após a abertura da porta pode ser um parâmetro mais significativo do que mapear a distribuição de dióxido de carbono em vários pontos dentro da câmara.

Que resultados esperam os auditores?

O desafio está aqui: nenhuma orientação regulatória formal requer mapeamento da distribuição do dióxido de carbono no termostato. A USP, a OMS e a ISPE forneceram orientações sobre os mapas de distribuição de temperatura, mas não forneceram orientações sobre os mapas de distribuição de dióxido de carbono.

Mas isso não significa que os auditores não façam perguntas. Aprendemos por experiência que os reguladores podem exigir provas escritas de que os termostatos estão "em um estado controlado" e "em conformidade com o uso previsto". No entanto, geralmente não é necessário fornecer mapas de distribuição de dióxido de carbono. Em vez disso, nossa atenção está focada em provar que os termostatos funcionam como esperado, em vez de confiar apenas nas declarações de projeto do fornecedor.

Minha opinião é bastante pragmática:

A monitorização e o controle do dióxido de carbono são essenciais.

É improvável que os mapas de distribuição revelem tendências significativas de mudança.

As evidências de recuperação e estabilidade do CO2 podem ser mais convincentes do que os estudos de mapas de distribuição.

Os principais pontos da equipe de verificação:

Equilíbrio rápido de dióxido de carbono: ao contrário da temperatura, os gráficos de distribuição geralmente não mostram tendências de mudança.

Cultivas de proteção tamponadas: o dióxido de carbono dissolvido no meio líquido aumenta a estabilidade durante a abertura curta.

Concentração na taxa de recuperação: a validação deve enfatizar a velocidade com que os níveis de dióxido de carbono retornam ao ponto de configuração após a interferência.

Controle de documentos: Mesmo que não exista um mapa, os dados de validação devem demonstrar o estado controlado e a aplicabilidade.

Prepare-se para responder às perguntas dos auditores: as declarações devem ser validadas internamente e não confiar apenas no manual do fabricante.

Conclusão:

Embora mapear a distribuição do dióxido de carbono em termostatos possa não ser necessário ou não ter sentido científico, a validação do controle do dióxido de carbono é necessária. Concentrando-se em recuperação, estabilidade e registros de monitoramento, a equipe de validação pode atender às expectativas regulamentares, respeitando as propriedades físicas únicas do comportamento do dióxido de carbono.