A medicina do conceito ao solo, o modelo de dados quantifica a terapia de células CAR-T

No Centro de Câncer Massey da Universidade Federal da Virgínia, os cientistas estão realizando um estudo básico que pode mudar a forma como a imunoterapia celular funciona, financiado pelo Centro de Câncer Massey da Universidade Federal da Virgínia (VCU Massey). O estudo analisou como o sistema imunológico responde à terapia celular a partir de uma perspectiva quantitativa, buscando assim uma nova abordagem à imunoterapia celular, o transplante de células tronco e a sinergia da terapia de células CAR-T. O estudo estabeleceu um modelo de dados para simular a resposta imunológica na imunoterapia celular.

"Construímos modelos de respostas imunológicas observadas em transplantes de células tronco e outras formas de tratamento do câncer que dependem do sistema imunológico", disse o hematólogo, oncologista e pesquisador de Massey, Dr. Amir Toor, M.D. "Isso nos permite entender que a resposta que ocorre após o transplante imunológico e a imunoterapia do tumor é um processo determinista e não aleatório. No futuro, esperamos que esses modelos sejam usados ​​para tomar decisões de tratamento que melhorem os resultados do tratamento em pacientes com câncer do sangue e do sistema linfático".

Criação de modelos

O Dr. Toor tem trabalhado na modelagem da resposta imunológica.

O antígeno de glóbulos brancos humanos (HLA) é um gene que codifica a proteína da superfície celular responsável pela regulação do sistema imunológico. Atualmente, os médicos usam o teste de HLA para combinar doadores de células-tronco com receptores com composições semelhantes ao HLA. A proteína produzida pelo gene HLA ajuda o sistema imunológico do corpo a distinguir quais células são "auto" e quais são externas.

Os pesquisadores estudaram as variações no antígeno de compatibilidade secundária de tecidos (mHA) do doador-receptor do transplante de células tronco. O mHA é um fragmento de proteína apresentado na molécula HLA que interage com os receptores nas células T do sistema imunológico. Usando análises avançadas baseadas em computador, os pesquisadores estudaram as potenciais interações entre o mHA e o HLA e descobriram níveis elevados de variação do mHA no doador-receptor do transplante de células-tronco. Essa variação pode levar à doença anti-hospedeiro do transplante (GVHD), uma complicação potencialmente mortal na qual as células imunológicas do doador atacam o tecido saudável no receptor após o transplante.

Fórmula modelo

O princípio do modelo é baseado em interações mHA e diferenças de codificação de proteínas entre doador e receptor. Os cientistas confirmaram que o grau de resposta das células T está associado à incidência de GVHD acumulada no paciente.

"Acreditamos que esse tipo de modelo pode ser usado para identificar o doador do receptor do transplante, reduzindo o risco de complicações como doenças anti-hospedeiras do transplante. Além disso, também pode fornecer informações sobre as doses imunosupressivas após o transplante", disse Toor.

Aplicação do modelo no CAR-T

Em um segundo estudo publicado recentemente na revista Transplante de Medula Ossea, Toor usou um estudo para a terapia de células CAR-T. Neste estudo, os pesquisadores chegaram a uma fórmula matemática que poderia ser usada para desenvolver parâmetros de dose variados. O cálculo da dose do tratamento com células CAR-T pode monitorar a gravidade da síndrome de liberação de citoquinas, uma resposta imunológica potencialmente letal causada pela interação entre as células CAR-T e as células tumorais.

Fórmula modelo

“Demostramos que é possível deduzir matemáticamente a relação entre a expansão das células CAR-T e o crescimento das células leucemicas alvo”, disse Toor. "Isso ajudará os médicos a estabelecer parâmetros de dose para a carga tumoral específica do paciente para limitar a toxicidade do agente farmacêutico."

O último estudo, publicado recentemente na revista Frontiers in Immunology, aplica ainda mais o modelo anterior. Toor e sua equipe consideraram outras variáveis ​​presentes no transplante de células-tronco, o que poderia ajudar a simular com mais precisão a resposta de células T entre o doador e o receptor.

Conclusão

“Através deste estudo, desenvolvemos uma estrutura matemática abrangente de resposta imunológica que oferece uma nova perspectiva sobre uma variedade de fatores essenciais para a imunologia das células T.” Estes modelos demonstram firmemente que a resposta imunológica não é aleatória, mas calculada e previsível", disse Toor. "Temos um avanço conceitual na aplicação da medicina ao transplante de células tronco e à imunoterapia tumoral."

Os pesquisadores estão continuando a melhorar seus modelos, enquanto trabalham para garantir que o financiamento lhes permita avaliar e tratar pacientes que recebem tratamento celular no Macy's Cancer Center, usando a sequência do exonome total. Seu trabalho futuro irá estudar como essas diferenças no espectro de sequências de DNA alteram o espectro de células imunológicas do doador após o transplante, moldando-o no espectro de antígenos de tecido do receptor. Os resultados do estudo proporcionarão aos médicos medições em tempo real da resposta imunológica e ajustes adequados ao tratamento. (Vale Biológico)

Fonte de referência:

Ali Salman, Vishal Koparde, Charles E. Hall, Max Jameson-Lee, Catherine Roberts, Myrna Serrano, BadarAbdulRazzaq, Jeremy Meier, Caleb Kennedy, Masoud H. Manjili, Stephen R. Spellman, Dayanjan Wijesinghe, Shahrukh Hashmi, Greg Buck, Rehan Qayyum, Michael Neale, Jason Reed, Amir A. Toor. Determinando os princípios quantitativos da resposta das células T à disparidade antigénica no transplante de células estaminais. Frontiersin Imunologia, 2018; 9 DOI: 10.3389/fimmu.2018.02284

As fórmulas das imagens no artigo são derivadas da literatura acima.