Transtornos sociais são uma categoria de associação com doenças neuropsiquiátricas humanasMuito alto.distúrbios comportamentais. Estudos atuais mostram que muitos núcleos e circuitos neurais estão associados ao comportamento social, incluindo a córtex pré-frontal, a amígdala lateral basal, o núcleo voltado, a área coberta lateral do cérebro e a rénile lateral (LHb). O LHb funciona como um "centro contra-recompensa" do cérebro, recebendo entradas dos ganglios frontais e basais da periferia e visando principalmente o sistema neuroregulador monoaminérgico do cérebro central. Devido à sua localização anatômica especial, o LHb desempenha o papel de "hub", integrando informações baseadas em recompensas, sentidos e experiência, regulando vários processos motivacionais, cognitivos e motores, envolvendo-se assim no surgimento e desenvolvimento de várias doenças neuropsiquiátricas. Nos últimos anos, os pesquisadores descobriram que o LHb desempenha um papel crucial no comportamento social. No entanto, os mecanismos moleculares e celulares do LHb que regulam aspectos comportamentais sociais, como a DSP, ainda não são claros, o que é um grande obstáculo para a compreensão dos mecanismos patológicos da DSP e para traduzir os avanços atuais em tratamentos clínicos eficazes através de alvos terapêuticos específicos.

Em 3 de julho de 2023, a equipe do professor Xu Xingshun, do Instituto de Neurociência da Universidade de Suzhou, em colaboração com a equipe do professor Wang Guanghui, da Faculdade de Farmácia da Universidade de Suzhou, publicou online no periódico Cell Reports intitulado "Tet2 atua na habenula lateral para regular a preferência social em ratos".

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Até agora, um número crescente de estudos sugere que o estresse ambiental externo pode afetar o comportamento individual através de modificações epigenéticas genéticas. Estudos recentes confirmam que a hidroximetilação é uma forma importante de desmetilação, com a translocação de dez-onze (Tet2) como uma importante catalisadora de hidroximetilação que afeta a transcrição de genes regulando a modificação de hidroximetilação do DNA (5hmC). A equipe de pesquisa liderada pelo professor Xu Xingshun da Universidade de Suzhou e pelo professor Wang Guanghui estudou esta questão científica.

A equipe descobriu que a catalisase hidroximetilada Tet2 é altamente expressa em LHb em camundongos, enquanto a interferência seletiva na expressão Tet2 de LHb causou distúrbios de preferência social em camundongos. A análise dos resultados da sequência de modificação 5hmC de todo o genoma revelou que a ausência de Tet2 do gene que induz DhMRs (regiões diferenciais hidroximetiladas) observação está associada à função neurônica (desenvolvimento e projeção de sinapsis).

Figura 1: Ratos com defeito Tet2 em modelos animais sociais com distúrbios de preferência social significativos

Para explorar o efeito da ausência de Tet2 na atividade neurônica, a equipe usou microscópio bifotônico miniaturizado (FHIRM-TPM) para detectar a atividade Ca2 + viva em camundongos de comportamento livre e descobriu um aumento significativo da atividade de cálcio em neurônios LHb em camundongos com ausência de Tet2, sugerindo que a ausência de Tet2 aumentou a atividade neurônica LHb. E demonstrou ainda que Tet2 mediava comportamentos de preferência social em camundongos, regulando a modificação 5hmC do gene Sh3rf2 associado ao autismo.

Figura 2: Anomalias da neuroatividade LHb em ratos com defeito Tet2 reveladas usando a técnica de fotons duplos miniaturizados

Este estudo primeiro propõe o mecanismo regulador de alterações epigenéticas dependentes de Tet2 que afetam a atividade elétrica do LHb e envolvem comportamentos de preferência social; O alvo Tet2 ou sua via de sinalização downstream melhora significativamente o transtorno de preferência social em ratos que eliminam o gene Tet2. O estudo descobriu novos alvos para o tratamento de doenças neuropsiquiátricas associadas ao transtorno comportamental social.