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Yanyi Scientific Instruments (Shanghai) Co., Ltd
生物制品的冷链完整性
Datas:2026-03-18Leia:2
Integridade da cadeia de frio para produtos biológicos
Integridade da cadeia fria dos produtos biológicos
Proteção integral de produtos biológicos durante o bioprocessamento à prova do futuro
Proteção de ponta a ponta de produtos biológicos orientados para o futuro em todo o processo de bioprocessamento
Integridade da cadeia fria dos produtos biológicos
Proteção integral de produtos biológicos durante o bioprocessamento à prova do futuro
Proteção de ponta a ponta de produtos biológicos orientados para o futuro em todo o processo de bioprocessamento
IntroduçãoApresentação
A integridade dos produtos biológicos depende fortemente da manutenção de uma cadeia de frio consistente e controlada durante o armazenamento e o transporte. No entanto, o congelamento, armazenamento a frio e descongelamento impõem um estresse considerável sobre esses produtos sensíveis, tornando-os potencialmente não apenas inativos, mas também prejudiciais ou até mesmo ameaçadores de vida para os pacientes.1
A integridade dos produtos biológicos depende fortemente da manutenção de uma cadeia de frio estável e controlada durante o armazenamento e o transporte. No entanto, o congelamento, refrigeração e descongelação podem causar uma pressão considerável sobre esses produtos sensíveis, o que pode levar não só a sua falha, mas também a danos e até mesmo a vida dos pacientes.
Portanto, uma gestão robusta da cadeia de frio é essencial para preservar a qualidade do produto, particularmente durante a transferência de substâncias farmacêuticas para a instalação de produtos farmacêuticos. Além disso, a gestão eficaz da cadeia de frio é a chave para maximizar a qualidade, a identidade, a pureza e a potência do produto. O desafio reside na complexidade do processo: múltiplas etapas e partes interessadas estão envolvidas na embalagem, congelação, transporte, armazenamento e descongelamento de produtos biológicos.
Portanto, uma gestão sólida da cadeia de frio é essencial para manter a qualidade do produto, especialmente durante a transferência de matérias-primas para as instalações de produção de preparações. Além disso, um gerenciamento eficaz da cadeia de frio é fundamental para melhorar a qualidade, a identificação, a pureza e a eficácia dos produtos. O desafio é a complexidade do processo: a embalagem, congelação, transporte, armazenamento e descongelação de produtos biológicos envolvem várias etapas e vários setores interessados.
Do bioprocessamento upstream e downstream, até o preenchimento final/acabamento em recipientes de produtos farmacêuticos. O processo de biomanufatura apresenta inúmeros desafios técnicos que devem ser abordados para garantir que os medicamentos funcionem com a maior segurança, eficácia e tolerância em pacientes. Além disso, cada produto biofarmacêutico apresenta características únicas. Particularmente durante o congelamento e descongelamento, o controle inadequado das taxas de resfriamento e aquecimento pode afetar adversamente a integridade do produto.2
Desde o bioprocessamento upstream e downstream, até o enchimento final / embalagem em recipientes de preparação, os processos biofarmacêuticos enfrentam muitos desafios técnicos que devem ser abordados para garantir a segurança, eficácia e tolerância dos medicamentos em pacientes. Além disso, cada produto biofarmacêutico tem propriedades únicas. Especialmente durante o congelamento e descongelamento, o controle inadequado da taxa de resfriamento e aquecimento pode afetar negativamente a integridade do produto.
Inovações em tecnologias de cadeia de frio e logística são, portanto, essenciais para apoiar o progresso no processo de fabricação biofarmacêutica. Estes incluem estratégias robustas de manuseio de produtos biológicos contidos em sacos e garrafas de uso único como sua embalagem primária em toda a cadeia de frio da biomanufatura, incluindo congelamento, armazenamento refrigerado ou congelado, envio a frio e descongelamento.
Assim, a inovação em tecnologia de cadeia de frio e logística é essencial para apoiar o progresso dos processos de produção biofarmacêutica. Essas inovações incluem o desenvolvimento de estratégias robustas de manuseio de agentes biológicos com sacos e garrafas descartáveis como embalagens principais em toda a cadeia de refrigeração biofarmacêutica, incluindo congelação, refrigeração ou armazenamento congelado, transporte e descongelação da cadeia de refrigeração.
Figura 1: Diagrama de fluxo mostrando as etapas de gestão e distribuição da cadeia de frio para produtos biológicos contidos em sacos e garrafas de uso único
Figura 1: Diagrama de fluxo que mostra as etapas de gerenciamento e distribuição da cadeia de frio de produtos biológicos em sacos e garrafas descartáveis.
Desafios da fabricação Desafios de fabricação
Garantir a qualidade do produtoGarantir a qualidade dos produtos
Os produtos biológicos são suscetíveis à degradação física e química. Mesmo ligeiras flutuações de temperatura podem levar à desnaturalização ou agregação de proteínas, reduzindo a eficácia. Ciclos de congelamento-descongelamento de produtos biológicos em formatos de grande volume são frequentemente necessários para seu armazenamento e transporte; Contudo, esse processo pode comprometer a integridade do produto. Para mitigar esses riscos, os fabricantes devem confiar em processos validados e sistemas avançados de monitoramento que mantenham condições consistentes durante todo o processo de congelamento e descongelamento.
Os agentes biológicos são vulneráveis à degradação por fatores físicos e químicos. Mesmo pequenas flutuações de temperatura podem levar à degeneração ou agregação de proteínas, reduzindo a eficácia. O armazenamento e o transporte de grandes volumes de agentes biológicos geralmente requerem congelamento repetido; No entanto, esse processo pode comprometer a integridade do produto. Para reduzir esses riscos, os produtores devem confiar em processos e sistemas de monitoramento comprovados para garantir a consistência das condições durante todo o processo de congelação.
Escolha da embalagem primáriaEscolha a embalagem primária
Os contêineres de uso único, principalmente sacos ou garrafas, são os tipos mais comuns de contêineres usados para transportar e armazenar produtos biológicos, mas cada tipo de contêiner tem suas próprias limitações. As bolsas oferecem flexibilidade e facilitam sistemas asepticamente fechados. No entanto, eles são propensos a danos devido ao estresse mecânico e podem quebrar se não forem adequadamente protegidos quando em estado congelado. Os recipientes rígidos também tendem a ser volumosos, o que significa que levam muito tempo para congelar e descongelar. Isso pode comprometer a qualidade do produto. As garrafas proporcionam uma melhor integridade estrutural, mas podem limitar a escalabilidade e exigir equipamentos especializados de manuseio. A escolha da embalagem primária usada durante o congelamento muitas vezes determina as subsequentes tecnologias de gerenciamento da cadeia de frio empregadas. Isso porque nem todas as soluções de gerenciamento da cadeia de frio são compatíveis com todos os tipos de embalagens primárias.
Os recipientes descartáveis, principalmente garrafas ou sacos, são tipos de recipientes para transporte e armazenamento de agentes biológicos, mas cada recipiente tem suas próprias limitações. Os recipientes de sacos têm flexibilidade para facilitar a construção de sistemas de fechamento estéril. No entanto, eles são susceptíveis de danos devido a tensões mecânicas e podem quebrar se não forem adequadamente protegidos no congelamento. Os recipientes rígidos são geralmente grandes, o que significa que eles precisam de um tempo de congelamento mais longo. Isso pode afetar a qualidade do produto. Os recipientes engarrafados têm uma melhor integridade estrutural, mas limitam sua produção em escala e exigem equipamentos operacionais especializados. A escolha da embalagem primária usada durante o processo de congelamento geralmente determina a aplicação da tecnologia de gerenciamento da cadeia de frio posterior. Isso porque nem todas as soluções de gerenciamento da cadeia de frio são compatíveis com todos os tipos de embalagens primárias.
Processos incompatíveisProcesso incompatível
O uso de sacos de uso único pode restringir a flexibilidade do processo devido às incompatibilidades dos equipamentos e ao bloqueio do fornecedor. Portanto, as soluções de fabricação biofarmacêutica escaláveis devem suportar volumes de lotes variáveis, minimizando a necessidade de reconfiguração substancial das instalações. Soluções independentes de sacos e modulares são, portanto, cada vez mais populares. A combinação de sistemas modulares com a automação pode racionalizar os fluxos de trabalho, reduzir a necessidade de intervenção manual e minimizar os riscos de contaminação, conforme recomendado no anexo 1 das GMP da UE. Em última análise, um processo de ponta a ponta que é compatível com todas as etapas da gestão da cadeia de frio – do enchimento e congelamento ao armazenamento e descongelamento – garante uma transição suave, ao mesmo tempo que facilita a conformidade com os padrões relevantes de controle de qualidade, como o Anexo 1 dos GMP da UE.
Devido à incompatibilidade do equipamento e ao bloqueio do fornecedor, o uso de sacos descartáveis limita a flexibilidade do processo. Portanto, as soluções de produção biofarmacêutica escaláveis devem suportar lotes diferentes, reduzindo a necessidade de reconfiguração em massa das instalações. Como resultado, soluções modulares independentes de sacos estão se tornando cada vez mais populares. A combinação de sistemas modulares com automação simplifica o fluxo de trabalho, reduz a intervenção humana e reduz o risco de poluição, como recomendado no Apêndice 1 dos GMP da UE. Em última análise, um processo de ponta a ponta compatível com todas as etapas da gestão da cadeia de frio, do enchimento e congelamento ao armazenamento e descongelamento, garante uma transição suave e também ajuda a cumprir os padrões de controle de qualidade relevantes, como o Apêndice 1 dos GMP da UE.
Processos sustentáveis Processo sustentável
As operações da cadeia de frio são intensivas em energia, impulsionadas em grande parte pelas necessidades de energia dos congeladores e unidades de armazenamento controladas por temperatura. A otimização dos perfis de congelamento e o investimento em equipamentos de eficiência energética podem ajudar a reduzir o impacto ambiental dessas operações. O uso de gases fluorados, também conhecidos como gases F, está a ser gradualmente eliminado, com a União Europeia estabelecendo um objetivo de eliminação completa até 2050.3Eles estão sendo substituídos por gases naturais e tecnologias refrigeradas por ar com um potencial de aquecimento global muito menor do que os gases F.
A operação da cadeia de frio é intensiva em energia, principalmente devido à necessidade de energia dos congeladores e unidades de armazenamento de temperatura controlada. A otimização dos processos de congelação e o investimento em equipamentos econômicos podem ajudar a reduzir o impacto ambiental dessas operações. O uso de gases fluorados (também conhecidos como gases fluorados) está sendo eliminado gradualmente e a União Europeia tem como objetivo eliminar isso até 2050. ³ Em vez disso, as tecnologias de refrigeração a gás natural e ar têm um potencial de aquecimento (GWP) muito menor do que o gás fluorurado.
Figura 2: As reduções na qualidade dos produtos durante os processos de gestão da cadeia de frio são uma grande preocupação para os fabricantes biofarmacêuticos
Figura 2: A diminuição da qualidade dos produtos durante o gerenciamento da cadeia de frio é a principal preocupação dos fabricantes biofarmacêuticos.
O comportamento dos produtos biológicos durante o congelamento
Comportamento dos produtos biológicos durante o congelamento
Quando os produtos biológicos são congelados, ocorrem várias mudanças importantes que podem influenciar sua estabilidade e eficácia. Uma compreensão aprofundada desses comportamentos é essencial para preservar a qualidade e a eficácia do produto a longo prazo.
Algumas mudanças importantes ocorrem durante a congelação dos agentes biológicos que afetam sua estabilidade e eficácia. Uma compreensão aprofundada dessas mudanças é essencial para manter a qualidade e a eficácia do produto a longo prazo.
O que acontece ao congelar produtos biológicos?O que acontece após o congelamento dos agentes biológicos?
As proteínas são moléculas térmicamente instáveis, e sua estrutura nativa depende de um delicado equilíbrio de interações dentro da própria proteína e entre a proteína e os componentes circundantes, como solventes. Quando uma solução de proteína é congelada, a temperatura da solução inicialmente diminui constantemente à medida que o calor é removido. À medida que a temperatura continua a diminuir, a solução pode se tornar super-resfriada, o que significa que cai abaixo do seu ponto de congelamento normal sem formar gelo imediatamente. No entanto, a uma certa temperatura, o gelo começa a se formar; Isso é conhecido comogelo nucleação.Uma vez que o gelo começa a se formar, a temperatura se estabiliza brevemente porque a energia está sendo usada para mudar a solução de proteína líquida em gelo sólido, não para baixar a temperatura ainda mais. Esta fase é conhecida como afase de transição.Depois que a maior parte do líquido se transformou em gelo, a temperatura começa a diminuir novamente à medida que mais calor é removido e a solução se torna completamente sólida.
As proteínas são moléculas de baixa estabilidade térmica, cuja estrutura natural depende de um delicado equilíbrio entre as interações dentro da proteína e entre a proteína e os componentes circundantes, como solventes. Quando a solução de proteína é congelada, a temperatura da solução inicialmente diminui de forma estável à medida que o calor é removido. À medida que a temperatura continua a cair, a solução fica muito fria, o que significa que sua temperatura cai abaixo do ponto de congelamento normal, mas não forma gelo imediatamente. No entanto, após atingir uma certa temperatura, o gelo começa a se formar; Isso é chamado de formação de núcleo de gelo. Uma vez que o gelo começa a se formar, a temperatura se estabiliza temporariamente, pois a energia é usada para converter a solução de proteína líquida em gelo sólido, em vez de reduzir a temperatura ainda mais. Esta fase é chamada de mudança de fase. Quando a maioria dos líquidos se transforma em gelo, à medida que mais calor é removido, a temperatura começa a cair novamente e a solução finalmente se coagula.
Figura 3: O comportamento dos produtos biológicos durante o processo de congelamento
Figura 4: Cristalização do gelo em cada etapa do processo de congelamento
Quais mudanças físicas afetam a estabilidade das proteínas durante o congelamento?
Quais alterações físicas durante o congelamento afetam a estabilidade das proteínas?
O congelamento e descongelamento podem alterar a forma como as proteínas interagem com seu ambiente, o que por sua vez pode reduzir sua estabilidade. Um dos efeitos mais importantes é a crioconcentração.4,5Quando os produtos farmacêuticos são congelados em grandes lotes, o gelo se forma à medida que a temperatura diminui; Isso elimina a água que normalmente hidrata e estabiliza as proteínas. Como resultado, as proteínas e outros componentes da formulação se concentram na solução não congelada restante. A perda de água protetora e o aumento da concentração de outros ingredientes podem desestabilizar as proteínas, levando à agregação, desdobramento parcial ou interações indesejadas com os componentes da formulação ou superfícies do recipiente.
O processo de congelamento altera a forma como as proteínas interagem com o seu ambiente, reduzindo sua estabilidade. Um dos efeitos mais importantes é a concentração congelada. Quando os medicamentos são congelados em lotes, o gelo é formado à medida que a temperatura diminui; O gelo remove a água que normalmente é usada para hidratar e estabilizar as proteínas. Assim, as proteínas e outros componentes da preparação são concentrados na solução não congelada restante. A perda de umidade protetora e o aumento das concentrações de outros ingredientes podem resultar na inestabilidade das proteínas, causando agregação, expansão parcial ou interações desnecessárias com os ingredientes da preparação ou a superfície do recipiente.
A crioconcentração pode introduzir vários efeitos desestabilizadores adicionais. À medida que o congelamento progride, a solução se torna mais viscosa, e as taxas de congelamento e descongelamento influenciam quanto tempo essas condições alteradas persistem. A formação de gelo também pode aprisionar pequenas bolhas de ar, o que pode perturbar ainda mais a estrutura das proteínas e reduzir a estabilidade. Outro fator chave é a formação de interfaces gelo-líquido.5As proteínas que se adsorbem a essas interfaces podem sofrer mudanças estruturais ou desnaturalização; portanto, o controle da taxa de refrigeração é crítico. Um congelamento mais rápido geralmente produz cristais de gelo menores e resulta em uma interface gelo-líquido maior. Isso pode ajudar a limitar a cristalização indesejada dos componentes de tamponamento e apoiar a manutenção do pH da solução.
A concentração congelada também introduz vários outros fatores de instabilidade. À medida que o congelamento ocorre, a viscosidade da solução aumenta e a taxa de derretimento do congelamento afeta a duração desses estados alterados. A formação de gelo também captura pequenas bolhas, o que pode danificar ainda mais a estrutura da proteína e diminuir sua estabilidade. Outro fator chave é a formação da interface gelo-líquido. As proteínas adsorvidas a essas interfaces podem sofrer alterações estruturais ou degenerações; Portanto, o controle da taxa de resfriamento é fundamental. O congelamento rápido geralmente produz cristais de gelo menores e forma uma interface de gelo líquido maior. Isso ajuda a limitar a cristalização não esperada dos componentes tampão e ajuda a manter o pH da solução.
O que faz isto significa quando congelar produtos biológicos durante a fabricação.
O que significa congelar agentes biológicos durante a produção?
Em última análise, o congelamento não é apenas uma questão de baixar a temperatura. Por exemplo, o congelamento rápido é ideal para a maioria das proteínas, como anticorpos monoclonais, enquanto taxas de congelamento mais lentas são preferidas para outras proteínas.6
Em última análise, o congelamento não é apenas uma questão de baixar a temperatura. Por exemplo, o congelamento rápido é uma boa opção para a maioria das proteínas, como anticorpos monoclonais, enquanto taxas de congelamento mais lentas são mais adequadas para outras proteínas.
É necessário um controle preciso sobre os parâmetros do processo para minimizar os efeitos desestabilizadores e preservar a integridade dos produtos biológicos. Os fabricantes devem ter em conta essas mudanças físicas e seu impacto na estabilidade das proteínas para garantir uma qualidade consistente do produto e um manuseio confiável de substâncias farmacêuticas em massa.
O controle preciso dos parâmetros do processo é essencial para reduzir os fatores de instabilidade e manter a integridade dos agentes biológicos. Os fabricantes devem considerar essas mudanças físicas e seus efeitos na estabilidade das proteínas para garantir a consistência da qualidade do produto e a confiabilidade do tratamento das matérias-primas.
Figura 5: RoSS® shell l é uma embalagem secundária de proteção para todos os sacos bidimensionais de uso único atualmente no mercado
Figura 5: RoSS ® O shell é uma embalagem secundária de proteção para todos os sacos 2D descartáveis atualmente disponíveis no mercado.
Melhor prática: congelamento controlado de produtos biológicos
O processo de congelamento tem implicações profundas para a estabilidade dos produtos biológicos à base de proteínas. A crioconcentração e a formação de interfaces gelo-líquido podem levar à perda da estrutura e função das proteínas se não forem adequadamente controladas. A extensão desses efeitos depende de uma variedade de fatores, incluindo:
O processo de congelação tem um impacto profundo na estabilidade dos agentes biológicos de proteínas. Se mal controlado, a formação de concentrações congeladas e interfaces líquidas de gelo pode levar à perda da estrutura e função da proteína. A magnitude desses efeitos depende de vários fatores, incluindo:
Portanto, para gerenciar essas mudanças físicas de forma eficaz, é necessário desenvolver estratégias de congelamento controladas para diferentes tipos de recipientes, como sacos e garrafas descartáveis, e para diferentes volumes de processamento.
Congelação de produtos biológicos em sacos de uso únicoCongelar os agentes biológicos em sacos descartáveis
Os recipientes de bioprocesso 2D que têm uma pequena coluna de água podem ser congelados usando a tecnologia de congelamento de placas, o que permite um congelamento mais rápido e controlado do que o congelamento estático tradicional. Ao utilizar a tecnologia de congelamento de placas com sacos de uso único, os sacos devem ser colocados em embalagens secundárias especializadas projetadas para garantir a transferência óptima de calor. O congelamento rápido e controlado usando congeladores de placas permite o congelamento simultâneo da substância farmacêutica em sacos de uso único tanto da parte superior quanto da parte inferior. Isso ajuda a evitar a crioconcentração das substâncias farmacêuticas e outros componentes da formulação no centro do saco. Tanto o resfriamento condutor, que fornece contato direto com o meio de resfriamento como nos congeladores de placas, quanto o resfriamento convetivo, que usa uma tecnologia baseada em fluxo de ar como nos congeladores de explosão, alcançam um congelamento mais rápido e homogêneo do que os congeladores estáticos. A Figura 6 ilustra a diferença nos resultados de congelamento entre congeladores estáticos e congeladores de placas. O grau de crioconcentração em um saco de uso único em comparação com a concentração inicial em estado líquido quando congelado em um congelador estático é significativamente maior do que o observado quando o congelamento de placas é usado. Um estudo realizado em colaboração com a Universidade de Ciências Aplicadas de Zurique mediu níveis de crioconcentração de até +212% após congelamento em um congelador estático, enquanto os níveis de crioconcentração usando congeladores de placas não mostraram mudanças importantes.7
Para recipientes de bioprocesso bidimensionais com pequenas quantidades de colunas de água, a tecnologia de congelamento de placa plana pode ser congelada, o que permite um congelamento mais rápido e controlado do que a tecnologia de congelamento estático tradicional. Ao usar a tecnologia de congelação de placas planas para lidar com sacos descartáveis, os sacos devem ser colocados em embalagens secundárias especialmente projetadas para garantir a melhor transferência de calor. Os geladores de placas planas podem congelar medicamentos em sacos descartáveis simultaneamente da parte superior e da parte inferior, permitindo um congelamento rápido e controlado. Isso ajuda a evitar que o medicamento e outros ingredientes da preparação ocorram no centro do saco. Seja o resfriamento condutor (por exemplo, o contacto direto com o meio de resfriamento em um congelador de placa plana) ou o resfriamento por convexão (por exemplo, o uso de tecnologia de fluxo de ar em um congelador de velocidade rápida), pode obter um congelamento mais rápido e uniforme do que um congelador estático. A Figura 6 mostra a diferença entre os resultados de congelamento de um congelador estático e um congelador de placas. Os sacos descartáveis congelados com tecnologia de congelação de placa plana apresentam níveis significativamente mais elevados de concentração de congelação do que os congeladores estáticos. Um estudo realizado em colaboração com a Universidade de Ciências Aplicadas de Zurique mediu níveis de concentração de congelamento de até +212% após congelamento em um congelador estático, enquanto os níveis de concentração de congelamento usando um congelador de placa plana não tiveram mudanças significativas.
Figura 6: Crioconcentração visualizada de congelamento convencional não controlado (superior) vs congelamento de placa controlado (inferior)
Figura 6: Visualização de concentração congelada de congelamento convencional não controlado (Figura acima) e congelamento controlado de placa plana (Figura abaixo)
Manchas azuis escuras indicam maior crioconcentração. O congelamento rápido e controlado com um congelador de placas permite um congelamento mais homogêneo do que o congelamento convencional.
A mancha azul escuro indica maior concentração de congelamento. O congelamento rápido e controlado com um congelador de placa plana pode obter um efeito de congelamento mais uniforme do que os métodos de congelamento tradicionais.
Como observado anteriormente, pequenas bolhas de ar podem ocorrer durante o processo de resfriamento, o que pode afetar ainda mais as proteínas e reduzir sua estabilidade. O estresse na interface líquido-gelo durante a formação de gelo também pode desestabilizar as proteínas.8 Então, como esses efeitos podem ser evitados para obter um resultado de congelamento homogêneo? O suporte de uso único realizou tomografia computarizada (TC) para visualizar quando esses fenômenos ocorrem para identificar maneiras de evitá-los. Na Figura 7, um resultado de congelamento desigual após congelamento estático é claramente visível. Bolhas e rachaduras no ponto final de solidificação são visíveis, indicando a crioconcentração.
Como mencionado anteriormente, pequenas bolhas podem ser geradas durante o resfriamento, o que afeta ainda mais a proteína e diminui sua estabilidade. A tensão na interface líquido-gelo durante a formação de gelo também pode desestabilizar a proteína. 8 Então, como evitar esses efeitos para obter um efeito de congelamento uniforme? A empresa Single Use Support realizou tomografia por computador (CT) para observar quando esses fenômenos ocorrem e descobrir maneiras de evitá-los. A Figura 7 mostra claramente o efeito desigual do congelamento após o congelamento estático. Bolhas e rachaduras podem ser vistas no ponto final de coagulação, indicando a presença de concentração a baixa temperatura.
Figura 7: Visões em secção transversal (horizontal e vertical) de um saco de uso único congelado em um congelador estático mostram congelamento desigual, com bolhas e rachaduras concentradas no ponto final de solidificação
Figura 7: Visões transversais (horizontal e vertical) da tomografia computarizada de sacos descartáveis congelados em um frigorífico estático mostram congelamento desigual, bolhas e rachaduras concentradas no ponto final de coagulação.
Figura 8: Visões em secção transversal (horizontal e vertical) de um saco de uso único congelado usando um congelador de placas mostram frentes de gelo homogêneas sem bolhas ou rachaduras
Figura 8: Visões em seção transversal (horizontal e vertical) da tomografia computarizada de um saco descartável congelado com um congelador de placa plana mostram fronteiras uniformes da camada de gelo, sem bolhas ou rachaduras.
Em contraste, a Figura 8 mostra o congelamento homogêneo, alcançado seguindo protocolos de congelamento para obter taxas de congelamento e gradientes ideais, usando o congelador de placas do Single Use Support, RoSS. PFTU. Esta abordagem totalmente automatizada e orientada por protocolo não só se alinha com os padrões da Food and Drug Administration dos EUA 21 CFR Parte 11 para registros eletrônicos e fornece resultados consistentes em uma variedade de escalas, mas também maximiza a integridade do produto. O congelador de placas de taxa controlada RoSS.pFTU, usado em combinação com a embalagem secundária de proteção RoSS do suporte de uso único®concha, pode alcançar a qualidade máxima do produto durante o congelamento de produtos biológicos.
Em contraste, a Figura 8 mostra o congelador de placa plana RoSS.pFTU da Single Use Support, que obtém taxas de congelamento e gradientes seguindo um esquema de congelamento para obter um congelamento uniforme. Esta abordagem totalmente automática e baseada em fórmulas não só cumpre os padrões de registro eletrônico da (FDA) 21 CFR Parte 11, mas também fornece resultados consistentes em todas as escalas, garantindo a integridade do produto. RoSS.pFTU Geladeiro de placa plana com taxa controlada e RoSS da empresa Single Use Support®A embalagem secundária protetora é usada em conjunto para garantir a qualidade do produto durante o congelamento de produtos biológicos.
A casca RoSS® oferece proteção robusta, confiável e segura para recipientes de bioprocesso de uso único de qualquer tamanho e fornecedor durante congelamento, transporte, armazenamento e descongelamento.
RoSS ® A carcaça oferece uma proteção* confiável e segura para recipientes de bioprocesso descartáveis de qualquer tamanho e fornecedor durante o congelamento, transporte, armazenamento e descongelação.
Com seu design inovador, o RoSS®shell é um sistema à prova de manipulação que minimiza o risco de contaminação e garante que todos os sacos de uso único sejam resfriados de forma eficiente usando a tecnologia de congelamento de placas, proporcionando proteção durante o armazenamento e o envio. Isto:
Com o seu design inovador, RoSS ® A carcaça é um sistema à prova de manipulação que reduz o risco de poluição e garante que todos os sacos descartáveis possam ser resfriados de forma eficiente usando a tecnologia de congelação de placa plana, ao mesmo tempo que oferecem proteção durante o armazenamento e o transporte.
Saco descartável fixado em robusto RoSS ® Dentro da caixa, pode ser colocado no congelador de placa plana RoSS.pFTU, que:
Figura 9: Massiva RoSS.pFTU carregada
Congelação de produtos biológicos em garrafasCongelar os agentes biológicos em garrafas
Ao contrário de sacos de uso único, as garrafas apresentam desafios únicos quando usadas para congelar produtos biológicos; isso se deve ao seu volume e à sua necessidade de colocação vertical durante o congelamento. Por isso, é recomendado congelar garrafas usando métodos de congelamento estático ou explosivo.
Ao contrário dos sacos descartáveis, as garrafas enfrentam desafios únicos ao congelar agentes biológicos; Isso se deve ao grande volume da garrafa e à necessidade de colocação vertical durante o congelamento. Portanto, é recomendado usar o método de congelamento estático ou congelamento rápido para congelar garrafas.
No entanto, o congelamento descontrolado em garrafas muitas vezes leva a gradientes de temperatura desiguais e crioconcentração, comprometendo a qualidade do produto. O congelamento por explosão, particularmente com fluxo de ar forçado, é superior aos métodos de congelamento estático, mas ainda requer um controle cuidadoso.
No entanto, o congelamento em garrafas, quando não controlado, tende a resultar em gradientes de temperatura desiguais e concentração, afetando a qualidade do produto. O congelamento rápido, especialmente o congelamento rápido com fluxo de ar forçado, é superior ao método de congelamento estático, mas ainda precisa ser rigorosamente controlado.
Estudos mostraram que o congelamento descontrolado pode resultar em diferenças consideráveis na concentração de solutos entre a parte superior e a parte inferior de uma garrafa, indicando congelamento heterogêneo e redução da reprodutibilidade, com níveis de crioconcentração aumentando em mais de 300%.9
Os estudos mostraram que o congelamento não controlado pode levar a diferenças significativas nas concentrações de solúvidos no topo e no fundo da garrafa, indicando que o congelamento é desigual, a repetitividade é reduzida e a concentração aumenta em mais de 300%.
À medida que uma garrafa é submetida ao processo de congelamento, a pressão nas paredes laterais das frentes de gelo em crescimento empurra o líquido para o centro, formando um cone no topo. Este fenômeno é conhecido como o “efeito vulcânico”, ilustrado na Figura 10.
Quando a garrafa está congelada, a crescente ponta de gelo pressiona a parede da garrafa, empurrando o líquido para o centro, formando um cone no topo. Este fenômeno é chamado de “efeito vulcânico”, como mostrado na Figura 10.
Figura 10: Crioconcentração visualizada em garrafas sob condições de congelamento descontroladas mostrando o “efeito vulcânico” (esquerda) em comparação com congelamento de explosão controlado (direita)
Figura 10: Visualização da concentração a baixa temperatura em garrafas em condições de congelamento não controladas, mostrando o "efeito vulcânico" (esquerda) e comparando-o com o congelamento rápido controlado (direita).
Para resolver esses problemas, o Suporte de Uso Único desenvolveu protocolos de congelamento de taxa controlada para garrafas. Para garrafas grandes, taxas de congelamento de aproximadamente -0,1 °C a -0,5 °C/min são essenciais para manter a estabilidade das proteínas.4,10 A distribuição controlada do ar com sistemas avançados de fluxo de ar otimiza o comportamento de congelamento das substâncias farmacêuticas para garantir a reprodutibilidade de garrafa a garrafa e resultados de congelamento homogêneos. A visualização dos padrões de transferência de calor e fluxo de ar demonstra que a distribuição de ar forçado de alto desempenho permite um controle de temperatura consistente e um congelamento uniforme. Suporte de uso únicoRoss. BLSTé um congelador de explosão que controla a taxa de resfriamento empregando distribuição inteligente de ar, como mostrado na Figura 11. É um congelador de explosão modular de taxa controlada que incorpora tecnologia de ar forçado. Sua melhor relação de tamanho da câmara para impressão de pé permite aos fabricantes congelar eficientemente produtos biológicos embalados a granel. Ele pode acomodar garrafas, grandes configurações de sacos de uso único e outros recipientes de uso único. Por exemplo, pode acomodar até 192 garrafas de 2 L e pode congelar substâncias farmacêuticas de acordo com protocolos de congelamento ideais para alcançar a máxima estabilidade do produto. Também contribui para o congelamento eficiente e sustentável, proporcionando grande flexibilidade de processo:
Para resolver esses problemas, o Single Use Support desenvolveu soluções de congelamento rápido para produtos engarrafados. Para produtos em garrafas grandes, a taxa de congelamento de cerca de -0,1 °C a -0,5 °C/min é essencial para manter a estabilidade das proteínas4,10A distribuição de ar controlada através do sistema de fluxo de ar otimiza o comportamento de congelação do medicamento, garantindo a repetibilidade e uniformidade do efeito de congelação entre garrafas e garrafas. A visualização dos padrões de transferência de calor e fluxo de ar mostra que a distribuição de ar forçado de alto desempenho permite um controle de temperatura estável e um efeito de congelamento uniforme. Como mostrado na Figura 11, o RoSS.BLST com suporte para uso único é um congelador rápido que usa uma distribuição inteligente de ar para controlar a taxa de arrefecimento. É um congelador modular e controlado com tecnologia de ar forçado. A proporção entre o tamanho da câmara e a área ocupada permite aos produtores congelar os agentes biológicos em massa de forma eficiente. Ele pode acomodar produtos engarrafados, sacos descartáveis de maior volume e outros recipientes descartáveis. Por exemplo, pode acomodar até 192 garrafas de medicamentos de 2 litros e pode congelar medicamentos de acordo com o esquema de congelação para a estabilidade do produto. Além disso, tem uma alta flexibilidade de processo que ajuda a obter um congelamento eficiente e sustentável:
Figura 11: Visualização de padrões de transferência de calor e fluxo de ar durante o controle de temperatura usando RoSS.BLST, mostrando a distribuição de ar forçado de alto desempenho quando usado com garrafas descartáveis (Figura acima) e sacos (Figura abaixo).
garrafa RoSSprotege as tampas das garrafas com conjuntos de tubos anexados. Ele fornece integridade à prova de manipulação e reduz as perdas de produtos durante o armazenamento e o envio da cadeia de frio. Portanto, a Bottle RoSS garante a gestão segura, eficiente e escalável de produtos biológicos em garrafas, independentemente do fabricante ou tipo de garrafa.
O Bottle RoSS protege as tampas através de componentes de tubulação conectados. Oferece proteção contra manipulação e reduz a perda de produtos durante o armazenamento e o transporte na cadeia de frio. Portanto, independentemente do fabricante ou tipo de garrafa, a Bottle RoSS garante uma gestão segura, eficiente e escalável de agentes biológicos engarrafados.
Figura 12: Um RoSS.BLST totalmente carregado com garrafas de 2 L
Figura 13: Garrafa RoSS para proteção de conjuntos de uso único em garrafas durante a manipulação da cadeia de frio
Figura 13: Corpo da garrafa RoSS, usado para proteger os componentes descartáveis na garrafa durante a manipulação da cadeia de frio.
Manter a cadeia de frio para armazenamento e transporte
Manter a cadeia de frio para armazenamento e transporte
O congelamento eficiente e seguro de produtos biológicos em sacos e garrafas de uso único requer um sistema totalmente fechado, alinhado ao Anexo 1 e asséptico durante todo o processo de gerenciamento de fluidos e cadeia de frio. O processo começa com enchimento e filtração automatizados, continua através do congelamento, armazenamento a frio e transporte, e conclui com descongelamento controlado no local do produto farmacêutico, até que a substância farmacêutica seja removida dos recipientes de uso único para enchimento / acabamento. A integração de sistemas fechados em todas as etapas minimiza os riscos de contaminação, simplifica os fluxos de trabalho e garante a integridade do produto. Esta estratégia promove a compatibilidade entre tecnologias de uso único, independentemente do tipo ou tamanho da embalagem primária usada pelo fabricante. Além disso, os sistemas fechados cumprem os padrões relevantes para a GMP e podem ser integrados sem problemas em redes de clientes para controle de processos. Uma cadeia de frio automatizada e compatível melhora a eficiência operacional, tornando-a o padrão ouro para a gestão de recipientes de uso único usados na fabricação biofarmacêutica, como sacos e garrafas de uso único.
O congelamento eficiente e seguro de agentes biológicos em sacos e garrafas descartáveis requer sistemas fechados, estérils e em conformidade com os requisitos do Anexo 1 durante todo o processo de gestão de líquidos e cadeia de frio. O processo começa com a automatização do enchimento e filtragem, passa pelo congelamento, refrigeração e transporte, e termina com a descongelação controlada no local de produção de medicamentos até que a matéria prima seja retirada de um recipiente descartável para enchimento / embalagem. A integração de sistemas fechados em cada fase minimiza o risco de poluição, simplifica o fluxo de trabalho e garante a integridade do produto. Essa estratégia de ponta a ponta facilita a compatibilidade entre uma variedade de tecnologias descartáveis, independentemente do tipo ou tamanho de embalagem primária usada pelo fabricante. Além disso, os sistemas fechados cumprem os padrões GMP e podem ser integrados perfeitamente na rede do cliente para o controle do processo. A cadeia de frio automatizada e compatível melhora a eficiência operacional, tornando-a o padrão de ouro para a gestão de recipientes descartáveis, como sacos e garrafas descartáveis, na produção biofarmacêutica.
Armazenamento a frio de produtos biológicosRefrigeração de agentes biológicos
Para armazenamento de temperatura ultra-baixa, oRoss. ULTFA plataforma fornece armazenamento a frio seguro e escalável até -80 °C. O interior do módulo pode acomodar sacos de uso único protegidos em conchas RoSS® ou garrafas de uso único e seus conjuntos protegidos com garrafas RoSS, bem como outras substâncias farmacêuticas embaladas a granel de vários tamanhos e volumes de lotes. Este design garante compatibilidade com todos os tipos de recipientes e segurança para substâncias farmacêuticas de alto valor. Monitoramento automatizado e documentação compatível com GMP suportam requisitos regulamentares e rastreabilidade de lotes.
A plataforma RoSS.ULTF foi projetada para armazenamento a ultrabaixas temperaturas e oferece ambientes de refrigeração seguros e escaláveis até -80°C. Sua estrutura interna modular pode acomodar RoSS ® Saco descartável de proteção da carcaça, RoSS ® Proteção de garrafas descartáveis e seus componentes, bem como medicamentos em massa em várias outras especificações e lotes. Este design garante compatibilidade com todos os tipos de recipientes e garante a segurança de medicamentos de alto valor. O monitoramento automatizado e a documentação em conformidade com as especificações GMP atendem aos requisitos regulamentares e à rastreabilidade de lotes.
Contenedor de transporte da cadeia friaContainers de transporte de cadeia fria
A manutenção da cadeia de frio é crítica ao transportar substâncias farmacêuticas em massa. ORoss. Navioa solução permite o transporte seguro e controlado de temperatura de garrafas e sacos. Este recipiente é especificamente projetado para manter a cadeia de frio, garantindo que as substâncias farmacêuticas em massa permaneçam a temperaturas abaixo de -60 ° C por vários dias durante o transporte. A tecnologia integrada de rastreamento e rastreamento permite o monitoramento em tempo real da temperatura e localização, proporcionando visibilidade e conformidade total durante todo o trânsito. Ross. A embalagem robusta da SHIP minimiza o risco de quebra, contaminação e perda de produtos, garantindo que os produtos biológicos cheguem ao seu destino em condições ideais.
A manutenção da cadeia de frio é essencial no transporte de medicamentos. As soluções RoSS.SHIP permitem o transporte seguro de matérias-primas engarrafadas e embaladas. O recipiente foi projetado para manter a cadeia de frio, garantindo que as matérias-primas permaneçam abaixo de -60 ° C durante vários dias durante o transporte. A tecnologia integrada de rastreamento monitora a temperatura e a localização em tempo real, proporcionando visibilidade e conformidade abrangentes durante todo o transporte. A embalagem robusta RoSS.SHIP reduz o risco de danos, poluição e perda de produtos, garantindo que os agentes biológicos cheguem ao destino em bom estado.
Figura 14: Armazenamento ultrafrio de produtos biológicos com RoSS. ULTF
Figura 14: Armazenamento a ultra-baixa temperatura de agentes biológicos com RoSS.ULTF
Figura 15: O contêiner de transporte da cadeia de frio RoSS. Navio
Figura 15: Container de transporte em cadeia fria RoSS.SHIP
Desgelar produtos biológicos no local do produto farmacêuticoDescongelamento de agentes biológicos no local de produção de medicamentos
Garantir a qualidade do produtoGarantir a qualidade dos produtos
Os produtos biológicos são suscetíveis à degradação física e química. Mesmo ligeiras flutuações de temperatura podem levar à desnaturalização ou agregação de proteínas, reduzindo a eficácia. Ciclos de congelamento-descongelamento de produtos biológicos em formatos de grande volume são frequentemente necessários para seu armazenamento e transporte; Contudo, esse processo pode comprometer a integridade do produto. Para mitigar esses riscos, os fabricantes devem confiar em processos validados e sistemas avançados de monitoramento que mantenham condições consistentes durante todo o processo de congelamento e descongelamento.
Os agentes biológicos são vulneráveis à degradação por fatores físicos e químicos. Mesmo pequenas flutuações de temperatura podem levar à degeneração ou agregação de proteínas, reduzindo a eficácia. O armazenamento e o transporte de grandes volumes de agentes biológicos geralmente requerem congelamento repetido; No entanto, esse processo pode comprometer a integridade do produto. Para reduzir esses riscos, os produtores devem confiar em processos e sistemas de monitoramento comprovados para garantir a consistência das condições durante todo o processo de congelação.
Escolha da embalagem primáriaEscolha a embalagem primária
Os contêineres de uso único, principalmente sacos ou garrafas, são os tipos mais comuns de contêineres usados para transportar e armazenar produtos biológicos, mas cada tipo de contêiner tem suas próprias limitações. As bolsas oferecem flexibilidade e facilitam sistemas asepticamente fechados. No entanto, eles são propensos a danos devido ao estresse mecânico e podem quebrar se não forem adequadamente protegidos quando em estado congelado. Os recipientes rígidos também tendem a ser volumosos, o que significa que levam muito tempo para congelar e descongelar. Isso pode comprometer a qualidade do produto. As garrafas proporcionam uma melhor integridade estrutural, mas podem limitar a escalabilidade e exigir equipamentos especializados de manuseio. A escolha da embalagem primária usada durante o congelamento muitas vezes determina as subsequentes tecnologias de gerenciamento da cadeia de frio empregadas. Isso porque nem todas as soluções de gerenciamento da cadeia de frio são compatíveis com todos os tipos de embalagens primárias.
Os recipientes descartáveis, principalmente garrafas ou sacos, são tipos de recipientes para transporte e armazenamento de agentes biológicos, mas cada recipiente tem suas próprias limitações. Os recipientes de sacos têm flexibilidade para facilitar a construção de sistemas de fechamento estéril. No entanto, eles são susceptíveis de danos devido a tensões mecânicas e podem quebrar se não forem adequadamente protegidos no congelamento. Os recipientes rígidos são geralmente grandes, o que significa que eles precisam de um tempo de congelamento mais longo. Isso pode afetar a qualidade do produto. Os recipientes engarrafados têm uma melhor integridade estrutural, mas limitam sua produção em escala e exigem equipamentos operacionais especializados. A escolha da embalagem primária usada durante o processo de congelamento geralmente determina a aplicação da tecnologia de gerenciamento da cadeia de frio posterior. Isso porque nem todas as soluções de gerenciamento da cadeia de frio são compatíveis com todos os tipos de embalagens primárias.
Processos incompatíveisProcesso incompatível
O uso de sacos de uso único pode restringir a flexibilidade do processo devido às incompatibilidades dos equipamentos e ao bloqueio do fornecedor. Portanto, as soluções de fabricação biofarmacêutica escaláveis devem suportar volumes de lotes variáveis, minimizando a necessidade de reconfiguração substancial das instalações. Soluções independentes de sacos e modulares são, portanto, cada vez mais populares. A combinação de sistemas modulares com a automação pode racionalizar os fluxos de trabalho, reduzir a necessidade de intervenção manual e minimizar os riscos de contaminação, conforme recomendado no anexo 1 das GMP da UE. Em última análise, um processo de ponta a ponta que é compatível com todas as etapas da gestão da cadeia de frio – do enchimento e congelamento ao armazenamento e descongelamento – garante uma transição suave, ao mesmo tempo que facilita a conformidade com os padrões relevantes de controle de qualidade, como o Anexo 1 dos GMP da UE.
Devido à incompatibilidade do equipamento e ao bloqueio do fornecedor, o uso de sacos descartáveis limita a flexibilidade do processo. Portanto, as soluções de produção biofarmacêutica escaláveis devem suportar lotes diferentes, reduzindo a necessidade de reconfiguração em massa das instalações. Como resultado, soluções modulares independentes de sacos estão se tornando cada vez mais populares. A combinação de sistemas modulares com automação simplifica o fluxo de trabalho, reduz a intervenção humana e reduz o risco de poluição, como recomendado no Apêndice 1 dos GMP da UE. Em última análise, um processo de ponta a ponta compatível com todas as etapas da gestão da cadeia de frio, do enchimento e congelamento ao armazenamento e descongelamento, garante uma transição suave e também ajuda a cumprir os padrões de controle de qualidade relevantes, como o Apêndice 1 dos GMP da UE.
Processos sustentáveis Processo sustentável
As operações da cadeia de frio são intensivas em energia, impulsionadas em grande parte pelas necessidades de energia dos congeladores e unidades de armazenamento controladas por temperatura. A otimização dos perfis de congelamento e o investimento em equipamentos de eficiência energética podem ajudar a reduzir o impacto ambiental dessas operações. O uso de gases fluorados, também conhecidos como gases F, está a ser gradualmente eliminado, com a União Europeia estabelecendo um objetivo de eliminação completa até 2050.3Eles estão sendo substituídos por gases naturais e tecnologias refrigeradas por ar com um potencial de aquecimento global muito menor do que os gases F.
A operação da cadeia de frio é intensiva em energia, principalmente devido à necessidade de energia dos congeladores e unidades de armazenamento de temperatura controlada. A otimização dos processos de congelação e o investimento em equipamentos econômicos podem ajudar a reduzir o impacto ambiental dessas operações. O uso de gases fluorados (também conhecidos como gases fluorados) está sendo eliminado gradualmente e a União Europeia tem como objetivo eliminar isso até 2050. ³ Em vez disso, as tecnologias de refrigeração a gás natural e ar têm um potencial de aquecimento (GWP) muito menor do que o gás fluorurado.
Figura 2: As reduções na qualidade dos produtos durante os processos de gestão da cadeia de frio são uma grande preocupação para os fabricantes biofarmacêuticos
Figura 2: A diminuição da qualidade dos produtos durante o gerenciamento da cadeia de frio é a principal preocupação dos fabricantes biofarmacêuticos.
O comportamento dos produtos biológicos durante o congelamento
Comportamento dos produtos biológicos durante o congelamento
Quando os produtos biológicos são congelados, ocorrem várias mudanças importantes que podem influenciar sua estabilidade e eficácia. Uma compreensão aprofundada desses comportamentos é essencial para preservar a qualidade e a eficácia do produto a longo prazo.
Algumas mudanças importantes ocorrem durante a congelação dos agentes biológicos que afetam sua estabilidade e eficácia. Uma compreensão aprofundada dessas mudanças é essencial para manter a qualidade e a eficácia do produto a longo prazo.
O que acontece ao congelar produtos biológicos?O que acontece após o congelamento dos agentes biológicos?
As proteínas são moléculas térmicamente instáveis, e sua estrutura nativa depende de um delicado equilíbrio de interações dentro da própria proteína e entre a proteína e os componentes circundantes, como solventes. Quando uma solução de proteína é congelada, a temperatura da solução inicialmente diminui constantemente à medida que o calor é removido. À medida que a temperatura continua a diminuir, a solução pode se tornar super-resfriada, o que significa que cai abaixo do seu ponto de congelamento normal sem formar gelo imediatamente. No entanto, a uma certa temperatura, o gelo começa a se formar; Isso é conhecido comogelo nucleação.Uma vez que o gelo começa a se formar, a temperatura se estabiliza brevemente porque a energia está sendo usada para mudar a solução de proteína líquida em gelo sólido, não para baixar a temperatura ainda mais. Esta fase é conhecida como afase de transição.Depois que a maior parte do líquido se transformou em gelo, a temperatura começa a diminuir novamente à medida que mais calor é removido e a solução se torna completamente sólida.
As proteínas são moléculas de baixa estabilidade térmica, cuja estrutura natural depende de um delicado equilíbrio entre as interações dentro da proteína e entre a proteína e os componentes circundantes, como solventes. Quando a solução de proteína é congelada, a temperatura da solução inicialmente diminui de forma estável à medida que o calor é removido. À medida que a temperatura continua a cair, a solução fica muito fria, o que significa que sua temperatura cai abaixo do ponto de congelamento normal, mas não forma gelo imediatamente. No entanto, após atingir uma certa temperatura, o gelo começa a se formar; Isso é chamado de formação de núcleo de gelo. Uma vez que o gelo começa a se formar, a temperatura se estabiliza temporariamente, pois a energia é usada para converter a solução de proteína líquida em gelo sólido, em vez de reduzir a temperatura ainda mais. Esta fase é chamada de mudança de fase. Quando a maioria dos líquidos se transforma em gelo, à medida que mais calor é removido, a temperatura começa a cair novamente e a solução finalmente se coagula.
Figura 3: O comportamento dos produtos biológicos durante o processo de congelamento
Figura 4: Cristalização do gelo em cada etapa do processo de congelamento
Quais mudanças físicas afetam a estabilidade das proteínas durante o congelamento?
Quais alterações físicas durante o congelamento afetam a estabilidade das proteínas?
O congelamento e descongelamento podem alterar a forma como as proteínas interagem com seu ambiente, o que por sua vez pode reduzir sua estabilidade. Um dos efeitos mais importantes é a crioconcentração.4,5Quando os produtos farmacêuticos são congelados em grandes lotes, o gelo se forma à medida que a temperatura diminui; Isso elimina a água que normalmente hidrata e estabiliza as proteínas. Como resultado, as proteínas e outros componentes da formulação se concentram na solução não congelada restante. A perda de água protetora e o aumento da concentração de outros ingredientes podem desestabilizar as proteínas, levando à agregação, desdobramento parcial ou interações indesejadas com os componentes da formulação ou superfícies do recipiente.
O processo de congelamento altera a forma como as proteínas interagem com o seu ambiente, reduzindo sua estabilidade. Um dos efeitos mais importantes é a concentração congelada. Quando os medicamentos são congelados em lotes, o gelo é formado à medida que a temperatura diminui; O gelo remove a água que normalmente é usada para hidratar e estabilizar as proteínas. Assim, as proteínas e outros componentes da preparação são concentrados na solução não congelada restante. A perda de umidade protetora e o aumento das concentrações de outros ingredientes podem resultar na inestabilidade das proteínas, causando agregação, expansão parcial ou interações desnecessárias com os ingredientes da preparação ou a superfície do recipiente.
A crioconcentração pode introduzir vários efeitos desestabilizadores adicionais. À medida que o congelamento progride, a solução se torna mais viscosa, e as taxas de congelamento e descongelamento influenciam quanto tempo essas condições alteradas persistem. A formação de gelo também pode aprisionar pequenas bolhas de ar, o que pode perturbar ainda mais a estrutura das proteínas e reduzir a estabilidade. Outro fator chave é a formação de interfaces gelo-líquido.5As proteínas que se adsorbem a essas interfaces podem sofrer mudanças estruturais ou desnaturalização; portanto, o controle da taxa de refrigeração é crítico. Um congelamento mais rápido geralmente produz cristais de gelo menores e resulta em uma interface gelo-líquido maior. Isso pode ajudar a limitar a cristalização indesejada dos componentes de tamponamento e apoiar a manutenção do pH da solução.
A concentração congelada também introduz vários outros fatores de instabilidade. À medida que o congelamento ocorre, a viscosidade da solução aumenta e a taxa de derretimento do congelamento afeta a duração desses estados alterados. A formação de gelo também captura pequenas bolhas, o que pode danificar ainda mais a estrutura da proteína e diminuir sua estabilidade. Outro fator chave é a formação da interface gelo-líquido. As proteínas adsorvidas a essas interfaces podem sofrer alterações estruturais ou degenerações; Portanto, o controle da taxa de resfriamento é fundamental. O congelamento rápido geralmente produz cristais de gelo menores e forma uma interface de gelo líquido maior. Isso ajuda a limitar a cristalização não esperada dos componentes tampão e ajuda a manter o pH da solução.
O que faz isto significa quando congelar produtos biológicos durante a fabricação.
O que significa congelar agentes biológicos durante a produção?
Em última análise, o congelamento não é apenas uma questão de baixar a temperatura. Por exemplo, o congelamento rápido é ideal para a maioria das proteínas, como anticorpos monoclonais, enquanto taxas de congelamento mais lentas são preferidas para outras proteínas.6
Em última análise, o congelamento não é apenas uma questão de baixar a temperatura. Por exemplo, o congelamento rápido é uma boa opção para a maioria das proteínas, como anticorpos monoclonais, enquanto taxas de congelamento mais lentas são mais adequadas para outras proteínas.
É necessário um controle preciso sobre os parâmetros do processo para minimizar os efeitos desestabilizadores e preservar a integridade dos produtos biológicos. Os fabricantes devem ter em conta essas mudanças físicas e seu impacto na estabilidade das proteínas para garantir uma qualidade consistente do produto e um manuseio confiável de substâncias farmacêuticas em massa.
O controle preciso dos parâmetros do processo é essencial para reduzir os fatores de instabilidade e manter a integridade dos agentes biológicos. Os fabricantes devem considerar essas mudanças físicas e seus efeitos na estabilidade das proteínas para garantir a consistência da qualidade do produto e a confiabilidade do tratamento das matérias-primas.
Figura 5: RoSS® shell l é uma embalagem secundária de proteção para todos os sacos bidimensionais de uso único atualmente no mercado
Figura 5: RoSS ® O shell é uma embalagem secundária de proteção para todos os sacos 2D descartáveis atualmente disponíveis no mercado.
Melhor prática: congelamento controlado de produtos biológicos
O processo de congelamento tem implicações profundas para a estabilidade dos produtos biológicos à base de proteínas. A crioconcentração e a formação de interfaces gelo-líquido podem levar à perda da estrutura e função das proteínas se não forem adequadamente controladas. A extensão desses efeitos depende de uma variedade de fatores, incluindo:
O processo de congelação tem um impacto profundo na estabilidade dos agentes biológicos de proteínas. Se mal controlado, a formação de concentrações congeladas e interfaces líquidas de gelo pode levar à perda da estrutura e função da proteína. A magnitude desses efeitos depende de vários fatores, incluindo:
Taxas de congelamento e descongelamento
Geometria do contêiner de uso único
Volume processado
Portanto, para gerenciar essas mudanças físicas de forma eficaz, é necessário desenvolver estratégias de congelamento controladas para diferentes tipos de recipientes, como sacos e garrafas descartáveis, e para diferentes volumes de processamento.
Congelação de produtos biológicos em sacos de uso únicoCongelar os agentes biológicos em sacos descartáveis
Os recipientes de bioprocesso 2D que têm uma pequena coluna de água podem ser congelados usando a tecnologia de congelamento de placas, o que permite um congelamento mais rápido e controlado do que o congelamento estático tradicional. Ao utilizar a tecnologia de congelamento de placas com sacos de uso único, os sacos devem ser colocados em embalagens secundárias especializadas projetadas para garantir a transferência óptima de calor. O congelamento rápido e controlado usando congeladores de placas permite o congelamento simultâneo da substância farmacêutica em sacos de uso único tanto da parte superior quanto da parte inferior. Isso ajuda a evitar a crioconcentração das substâncias farmacêuticas e outros componentes da formulação no centro do saco. Tanto o resfriamento condutor, que fornece contato direto com o meio de resfriamento como nos congeladores de placas, quanto o resfriamento convetivo, que usa uma tecnologia baseada em fluxo de ar como nos congeladores de explosão, alcançam um congelamento mais rápido e homogêneo do que os congeladores estáticos. A Figura 6 ilustra a diferença nos resultados de congelamento entre congeladores estáticos e congeladores de placas. O grau de crioconcentração em um saco de uso único em comparação com a concentração inicial em estado líquido quando congelado em um congelador estático é significativamente maior do que o observado quando o congelamento de placas é usado. Um estudo realizado em colaboração com a Universidade de Ciências Aplicadas de Zurique mediu níveis de crioconcentração de até +212% após congelamento em um congelador estático, enquanto os níveis de crioconcentração usando congeladores de placas não mostraram mudanças importantes.7
Para recipientes de bioprocesso bidimensionais com pequenas quantidades de colunas de água, a tecnologia de congelamento de placa plana pode ser congelada, o que permite um congelamento mais rápido e controlado do que a tecnologia de congelamento estático tradicional. Ao usar a tecnologia de congelação de placas planas para lidar com sacos descartáveis, os sacos devem ser colocados em embalagens secundárias especialmente projetadas para garantir a melhor transferência de calor. Os geladores de placas planas podem congelar medicamentos em sacos descartáveis simultaneamente da parte superior e da parte inferior, permitindo um congelamento rápido e controlado. Isso ajuda a evitar que o medicamento e outros ingredientes da preparação ocorram no centro do saco. Seja o resfriamento condutor (por exemplo, o contacto direto com o meio de resfriamento em um congelador de placa plana) ou o resfriamento por convexão (por exemplo, o uso de tecnologia de fluxo de ar em um congelador de velocidade rápida), pode obter um congelamento mais rápido e uniforme do que um congelador estático. A Figura 6 mostra a diferença entre os resultados de congelamento de um congelador estático e um congelador de placas. Os sacos descartáveis congelados com tecnologia de congelação de placa plana apresentam níveis significativamente mais elevados de concentração de congelação do que os congeladores estáticos. Um estudo realizado em colaboração com a Universidade de Ciências Aplicadas de Zurique mediu níveis de concentração de congelamento de até +212% após congelamento em um congelador estático, enquanto os níveis de concentração de congelamento usando um congelador de placa plana não tiveram mudanças significativas.
Figura 6: Crioconcentração visualizada de congelamento convencional não controlado (superior) vs congelamento de placa controlado (inferior)
Figura 6: Visualização de concentração congelada de congelamento convencional não controlado (Figura acima) e congelamento controlado de placa plana (Figura abaixo)
Manchas azuis escuras indicam maior crioconcentração. O congelamento rápido e controlado com um congelador de placas permite um congelamento mais homogêneo do que o congelamento convencional.
A mancha azul escuro indica maior concentração de congelamento. O congelamento rápido e controlado com um congelador de placa plana pode obter um efeito de congelamento mais uniforme do que os métodos de congelamento tradicionais.
Como observado anteriormente, pequenas bolhas de ar podem ocorrer durante o processo de resfriamento, o que pode afetar ainda mais as proteínas e reduzir sua estabilidade. O estresse na interface líquido-gelo durante a formação de gelo também pode desestabilizar as proteínas.8 Então, como esses efeitos podem ser evitados para obter um resultado de congelamento homogêneo? O suporte de uso único realizou tomografia computarizada (TC) para visualizar quando esses fenômenos ocorrem para identificar maneiras de evitá-los. Na Figura 7, um resultado de congelamento desigual após congelamento estático é claramente visível. Bolhas e rachaduras no ponto final de solidificação são visíveis, indicando a crioconcentração.
Como mencionado anteriormente, pequenas bolhas podem ser geradas durante o resfriamento, o que afeta ainda mais a proteína e diminui sua estabilidade. A tensão na interface líquido-gelo durante a formação de gelo também pode desestabilizar a proteína. 8 Então, como evitar esses efeitos para obter um efeito de congelamento uniforme? A empresa Single Use Support realizou tomografia por computador (CT) para observar quando esses fenômenos ocorrem e descobrir maneiras de evitá-los. A Figura 7 mostra claramente o efeito desigual do congelamento após o congelamento estático. Bolhas e rachaduras podem ser vistas no ponto final de coagulação, indicando a presença de concentração a baixa temperatura.
Figura 7: Visões em secção transversal (horizontal e vertical) de um saco de uso único congelado em um congelador estático mostram congelamento desigual, com bolhas e rachaduras concentradas no ponto final de solidificação
Figura 7: Visões transversais (horizontal e vertical) da tomografia computarizada de sacos descartáveis congelados em um frigorífico estático mostram congelamento desigual, bolhas e rachaduras concentradas no ponto final de coagulação.
Figura 8: Visões em secção transversal (horizontal e vertical) de um saco de uso único congelado usando um congelador de placas mostram frentes de gelo homogêneas sem bolhas ou rachaduras
Figura 8: Visões em seção transversal (horizontal e vertical) da tomografia computarizada de um saco descartável congelado com um congelador de placa plana mostram fronteiras uniformes da camada de gelo, sem bolhas ou rachaduras.
Em contraste, a Figura 8 mostra o congelamento homogêneo, alcançado seguindo protocolos de congelamento para obter taxas de congelamento e gradientes ideais, usando o congelador de placas do Single Use Support, RoSS. PFTU. Esta abordagem totalmente automatizada e orientada por protocolo não só se alinha com os padrões da Food and Drug Administration dos EUA 21 CFR Parte 11 para registros eletrônicos e fornece resultados consistentes em uma variedade de escalas, mas também maximiza a integridade do produto. O congelador de placas de taxa controlada RoSS.pFTU, usado em combinação com a embalagem secundária de proteção RoSS do suporte de uso único®concha, pode alcançar a qualidade máxima do produto durante o congelamento de produtos biológicos.
Em contraste, a Figura 8 mostra o congelador de placa plana RoSS.pFTU da Single Use Support, que obtém taxas de congelamento e gradientes seguindo um esquema de congelamento para obter um congelamento uniforme. Esta abordagem totalmente automática e baseada em fórmulas não só cumpre os padrões de registro eletrônico da (FDA) 21 CFR Parte 11, mas também fornece resultados consistentes em todas as escalas, garantindo a integridade do produto. RoSS.pFTU Geladeiro de placa plana com taxa controlada e RoSS da empresa Single Use Support®A embalagem secundária protetora é usada em conjunto para garantir a qualidade do produto durante o congelamento de produtos biológicos.
A casca RoSS® oferece proteção robusta, confiável e segura para recipientes de bioprocesso de uso único de qualquer tamanho e fornecedor durante congelamento, transporte, armazenamento e descongelamento.
RoSS ® A carcaça oferece uma proteção* confiável e segura para recipientes de bioprocesso descartáveis de qualquer tamanho e fornecedor durante o congelamento, transporte, armazenamento e descongelação.
Com seu design inovador, o RoSS®shell é um sistema à prova de manipulação que minimiza o risco de contaminação e garante que todos os sacos de uso único sejam resfriados de forma eficiente usando a tecnologia de congelamento de placas, proporcionando proteção durante o armazenamento e o envio. Isto:
Com o seu design inovador, RoSS ® A carcaça é um sistema à prova de manipulação que reduz o risco de poluição e garante que todos os sacos descartáveis possam ser resfriados de forma eficiente usando a tecnologia de congelação de placa plana, ao mesmo tempo que oferecem proteção durante o armazenamento e o transporte.
Minimiza as perdas de produtos atribuíveis a quebras de sacos
Reduzir a perda de produtos devido à quebra de sacos
Maximiza a qualidade do produto fornecendo condições ideais de congelamento e descongelamento
Melhore a qualidade do produto fornecendo condições de congelamento e descongelação
É compatível com todos os tipos de sacos bidimensionais (2D) de uso único
Compatível com todos os tipos de sacos descartáveis 2D
Saco descartável fixado em robusto RoSS ® Dentro da caixa, pode ser colocado no congelador de placa plana RoSS.pFTU, que:
Permite congelamento controlado até -80 °C com a maior velocidade e precisão possíveis
Capacidade de congelamento controlado até -80°C com alta velocidade e precisão
Oferece uma capacidade de até 400 L, dependendo do tipo de saco
Capacidade de até 400 litros, dependendo do tipo de saco
É totalmente compatível com sacos de uso único 2D de qualquer tamanho e de qualquer fornecedor
Compatível com sacos descartáveis 2D de qualquer tamanho e fornecedor
Pode alcançar resultados ideais de estabilidade do produto para substâncias farmacêuticas em massa, incluindo anticorpos monoclonais
Estabilidade do produto para matérias-primas farmacêuticas, incluindo anticorpos monoclonais
É totalmente automatizado e pronto para uso cGMP
Operação totalmente automática, em conformidade com os requisitos cGMP
Figura 9: Massiva RoSS.pFTU carregada
Congelação de produtos biológicos em garrafasCongelar os agentes biológicos em garrafas
Ao contrário de sacos de uso único, as garrafas apresentam desafios únicos quando usadas para congelar produtos biológicos; isso se deve ao seu volume e à sua necessidade de colocação vertical durante o congelamento. Por isso, é recomendado congelar garrafas usando métodos de congelamento estático ou explosivo.
Ao contrário dos sacos descartáveis, as garrafas enfrentam desafios únicos ao congelar agentes biológicos; Isso se deve ao grande volume da garrafa e à necessidade de colocação vertical durante o congelamento. Portanto, é recomendado usar o método de congelamento estático ou congelamento rápido para congelar garrafas.
No entanto, o congelamento descontrolado em garrafas muitas vezes leva a gradientes de temperatura desiguais e crioconcentração, comprometendo a qualidade do produto. O congelamento por explosão, particularmente com fluxo de ar forçado, é superior aos métodos de congelamento estático, mas ainda requer um controle cuidadoso.
No entanto, o congelamento em garrafas, quando não controlado, tende a resultar em gradientes de temperatura desiguais e concentração, afetando a qualidade do produto. O congelamento rápido, especialmente o congelamento rápido com fluxo de ar forçado, é superior ao método de congelamento estático, mas ainda precisa ser rigorosamente controlado.
Estudos mostraram que o congelamento descontrolado pode resultar em diferenças consideráveis na concentração de solutos entre a parte superior e a parte inferior de uma garrafa, indicando congelamento heterogêneo e redução da reprodutibilidade, com níveis de crioconcentração aumentando em mais de 300%.9
Os estudos mostraram que o congelamento não controlado pode levar a diferenças significativas nas concentrações de solúvidos no topo e no fundo da garrafa, indicando que o congelamento é desigual, a repetitividade é reduzida e a concentração aumenta em mais de 300%.
À medida que uma garrafa é submetida ao processo de congelamento, a pressão nas paredes laterais das frentes de gelo em crescimento empurra o líquido para o centro, formando um cone no topo. Este fenômeno é conhecido como o “efeito vulcânico”, ilustrado na Figura 10.
Quando a garrafa está congelada, a crescente ponta de gelo pressiona a parede da garrafa, empurrando o líquido para o centro, formando um cone no topo. Este fenômeno é chamado de “efeito vulcânico”, como mostrado na Figura 10.
Figura 10: Crioconcentração visualizada em garrafas sob condições de congelamento descontroladas mostrando o “efeito vulcânico” (esquerda) em comparação com congelamento de explosão controlado (direita)
Figura 10: Visualização da concentração a baixa temperatura em garrafas em condições de congelamento não controladas, mostrando o "efeito vulcânico" (esquerda) e comparando-o com o congelamento rápido controlado (direita).
Para resolver esses problemas, o Suporte de Uso Único desenvolveu protocolos de congelamento de taxa controlada para garrafas. Para garrafas grandes, taxas de congelamento de aproximadamente -0,1 °C a -0,5 °C/min são essenciais para manter a estabilidade das proteínas.4,10 A distribuição controlada do ar com sistemas avançados de fluxo de ar otimiza o comportamento de congelamento das substâncias farmacêuticas para garantir a reprodutibilidade de garrafa a garrafa e resultados de congelamento homogêneos. A visualização dos padrões de transferência de calor e fluxo de ar demonstra que a distribuição de ar forçado de alto desempenho permite um controle de temperatura consistente e um congelamento uniforme. Suporte de uso únicoRoss. BLSTé um congelador de explosão que controla a taxa de resfriamento empregando distribuição inteligente de ar, como mostrado na Figura 11. É um congelador de explosão modular de taxa controlada que incorpora tecnologia de ar forçado. Sua melhor relação de tamanho da câmara para impressão de pé permite aos fabricantes congelar eficientemente produtos biológicos embalados a granel. Ele pode acomodar garrafas, grandes configurações de sacos de uso único e outros recipientes de uso único. Por exemplo, pode acomodar até 192 garrafas de 2 L e pode congelar substâncias farmacêuticas de acordo com protocolos de congelamento ideais para alcançar a máxima estabilidade do produto. Também contribui para o congelamento eficiente e sustentável, proporcionando grande flexibilidade de processo:
Para resolver esses problemas, o Single Use Support desenvolveu soluções de congelamento rápido para produtos engarrafados. Para produtos em garrafas grandes, a taxa de congelamento de cerca de -0,1 °C a -0,5 °C/min é essencial para manter a estabilidade das proteínas4,10A distribuição de ar controlada através do sistema de fluxo de ar otimiza o comportamento de congelação do medicamento, garantindo a repetibilidade e uniformidade do efeito de congelação entre garrafas e garrafas. A visualização dos padrões de transferência de calor e fluxo de ar mostra que a distribuição de ar forçado de alto desempenho permite um controle de temperatura estável e um efeito de congelamento uniforme. Como mostrado na Figura 11, o RoSS.BLST com suporte para uso único é um congelador rápido que usa uma distribuição inteligente de ar para controlar a taxa de arrefecimento. É um congelador modular e controlado com tecnologia de ar forçado. A proporção entre o tamanho da câmara e a área ocupada permite aos produtores congelar os agentes biológicos em massa de forma eficiente. Ele pode acomodar produtos engarrafados, sacos descartáveis de maior volume e outros recipientes descartáveis. Por exemplo, pode acomodar até 192 garrafas de medicamentos de 2 litros e pode congelar medicamentos de acordo com o esquema de congelação para a estabilidade do produto. Além disso, tem uma alta flexibilidade de processo que ajuda a obter um congelamento eficiente e sustentável:
Estanteiras modulares para tamanhos de garrafas que variam de 30 mL a 10 L
prateleiras modulares para bebidas engarrafadas de 30 ml a 10 litros
Design sustentável com refrigerantes naturais e baixa carga de refrigerante
Design sustentável com refrigerante natural e baixa carga de refrigerante
Conforme às normas EN 378 e ISO 5149
Conforme às normas EN 378 e ISO 5149
Inclui funcionalidade de descongelamento com agitação integrada
Função de agitação incorporada para descongelar bebidas
Figura 11: Visualização de padrões de transferência de calor e fluxo de ar durante o controle de temperatura usando RoSS.BLST, mostrando a distribuição de ar forçado de alto desempenho quando usado com garrafas descartáveis (Figura acima) e sacos (Figura abaixo).
garrafa RoSSprotege as tampas das garrafas com conjuntos de tubos anexados. Ele fornece integridade à prova de manipulação e reduz as perdas de produtos durante o armazenamento e o envio da cadeia de frio. Portanto, a Bottle RoSS garante a gestão segura, eficiente e escalável de produtos biológicos em garrafas, independentemente do fabricante ou tipo de garrafa.
O Bottle RoSS protege as tampas através de componentes de tubulação conectados. Oferece proteção contra manipulação e reduz a perda de produtos durante o armazenamento e o transporte na cadeia de frio. Portanto, independentemente do fabricante ou tipo de garrafa, a Bottle RoSS garante uma gestão segura, eficiente e escalável de agentes biológicos engarrafados.
Figura 12: Um RoSS.BLST totalmente carregado com garrafas de 2 L
Figura 13: Garrafa RoSS para proteção de conjuntos de uso único em garrafas durante a manipulação da cadeia de frio
Figura 13: Corpo da garrafa RoSS, usado para proteger os componentes descartáveis na garrafa durante a manipulação da cadeia de frio.
Manter a cadeia de frio para armazenamento e transporte
Manter a cadeia de frio para armazenamento e transporte
O congelamento eficiente e seguro de produtos biológicos em sacos e garrafas de uso único requer um sistema totalmente fechado, alinhado ao Anexo 1 e asséptico durante todo o processo de gerenciamento de fluidos e cadeia de frio. O processo começa com enchimento e filtração automatizados, continua através do congelamento, armazenamento a frio e transporte, e conclui com descongelamento controlado no local do produto farmacêutico, até que a substância farmacêutica seja removida dos recipientes de uso único para enchimento / acabamento. A integração de sistemas fechados em todas as etapas minimiza os riscos de contaminação, simplifica os fluxos de trabalho e garante a integridade do produto. Esta estratégia promove a compatibilidade entre tecnologias de uso único, independentemente do tipo ou tamanho da embalagem primária usada pelo fabricante. Além disso, os sistemas fechados cumprem os padrões relevantes para a GMP e podem ser integrados sem problemas em redes de clientes para controle de processos. Uma cadeia de frio automatizada e compatível melhora a eficiência operacional, tornando-a o padrão ouro para a gestão de recipientes de uso único usados na fabricação biofarmacêutica, como sacos e garrafas de uso único.
O congelamento eficiente e seguro de agentes biológicos em sacos e garrafas descartáveis requer sistemas fechados, estérils e em conformidade com os requisitos do Anexo 1 durante todo o processo de gestão de líquidos e cadeia de frio. O processo começa com a automatização do enchimento e filtragem, passa pelo congelamento, refrigeração e transporte, e termina com a descongelação controlada no local de produção de medicamentos até que a matéria prima seja retirada de um recipiente descartável para enchimento / embalagem. A integração de sistemas fechados em cada fase minimiza o risco de poluição, simplifica o fluxo de trabalho e garante a integridade do produto. Essa estratégia de ponta a ponta facilita a compatibilidade entre uma variedade de tecnologias descartáveis, independentemente do tipo ou tamanho de embalagem primária usada pelo fabricante. Além disso, os sistemas fechados cumprem os padrões GMP e podem ser integrados perfeitamente na rede do cliente para o controle do processo. A cadeia de frio automatizada e compatível melhora a eficiência operacional, tornando-a o padrão de ouro para a gestão de recipientes descartáveis, como sacos e garrafas descartáveis, na produção biofarmacêutica.
Armazenamento a frio de produtos biológicosRefrigeração de agentes biológicos
Para armazenamento de temperatura ultra-baixa, oRoss. ULTFA plataforma fornece armazenamento a frio seguro e escalável até -80 °C. O interior do módulo pode acomodar sacos de uso único protegidos em conchas RoSS® ou garrafas de uso único e seus conjuntos protegidos com garrafas RoSS, bem como outras substâncias farmacêuticas embaladas a granel de vários tamanhos e volumes de lotes. Este design garante compatibilidade com todos os tipos de recipientes e segurança para substâncias farmacêuticas de alto valor. Monitoramento automatizado e documentação compatível com GMP suportam requisitos regulamentares e rastreabilidade de lotes.
A plataforma RoSS.ULTF foi projetada para armazenamento a ultrabaixas temperaturas e oferece ambientes de refrigeração seguros e escaláveis até -80°C. Sua estrutura interna modular pode acomodar RoSS ® Saco descartável de proteção da carcaça, RoSS ® Proteção de garrafas descartáveis e seus componentes, bem como medicamentos em massa em várias outras especificações e lotes. Este design garante compatibilidade com todos os tipos de recipientes e garante a segurança de medicamentos de alto valor. O monitoramento automatizado e a documentação em conformidade com as especificações GMP atendem aos requisitos regulamentares e à rastreabilidade de lotes.
Contenedor de transporte da cadeia friaContainers de transporte de cadeia fria
A manutenção da cadeia de frio é crítica ao transportar substâncias farmacêuticas em massa. ORoss. Navioa solução permite o transporte seguro e controlado de temperatura de garrafas e sacos. Este recipiente é especificamente projetado para manter a cadeia de frio, garantindo que as substâncias farmacêuticas em massa permaneçam a temperaturas abaixo de -60 ° C por vários dias durante o transporte. A tecnologia integrada de rastreamento e rastreamento permite o monitoramento em tempo real da temperatura e localização, proporcionando visibilidade e conformidade total durante todo o trânsito. Ross. A embalagem robusta da SHIP minimiza o risco de quebra, contaminação e perda de produtos, garantindo que os produtos biológicos cheguem ao seu destino em condições ideais.
A manutenção da cadeia de frio é essencial no transporte de medicamentos. As soluções RoSS.SHIP permitem o transporte seguro de matérias-primas engarrafadas e embaladas. O recipiente foi projetado para manter a cadeia de frio, garantindo que as matérias-primas permaneçam abaixo de -60 ° C durante vários dias durante o transporte. A tecnologia integrada de rastreamento monitora a temperatura e a localização em tempo real, proporcionando visibilidade e conformidade abrangentes durante todo o transporte. A embalagem robusta RoSS.SHIP reduz o risco de danos, poluição e perda de produtos, garantindo que os agentes biológicos cheguem ao destino em bom estado.
Figura 14: Armazenamento ultrafrio de produtos biológicos com RoSS. ULTF
Figura 14: Armazenamento a ultra-baixa temperatura de agentes biológicos com RoSS.ULTF
Figura 15: O contêiner de transporte da cadeia de frio RoSS. Navio
Figura 15: Container de transporte em cadeia fria RoSS.SHIP
Desgelar produtos biológicos no local do produto farmacêuticoDescongelamento de agentes biológicos no local de produção de medicamentos
No produto farmacêutico ou no local de enchimento / acabamento, o descongelamento é o "momento da verdade" para a integridade do produto e da embalagem, pois revela se ocorreram quaisquer quebras ou se as proteínas foram impactadas durante a manipulação da cadeia de frio. O próprio processo de descongelamento também pode impactar a qualidade, pureza, potência e eficácia dos produtos biológicos.
Na produção de medicamentos ou no local de enchimento/embalagem, o descongelamento é um "momento crítico" para verificar a integridade do produto e da embalagem, pois revela se houve danos ou se a proteína foi afetada durante o processamento da cadeia de frio. O próprio processo de descongelação também afeta a qualidade, pureza, eficácia e eficácia dos agentes biológicos.
O descongelamento passivo em temperaturas ambientais ou refrigeradas é amplamente praticado, mas pode induzir a instabilidade das proteínas, resultando em agregação e rejeição de lotes potenciais, por exemplo, quando pequenos cristais de gelo recristalizam em maiores, comprometendo a estabilidade do produto.11
O descongelamento passivo a temperatura ambiente ou a temperatura baixa é amplamente utilizado, mas pode levar à instabilidade das proteínas, por exemplo, quando pequenos cristais de gelo recristalizam em grandes cristais de gelo, prejudicando a estabilidade do produto, resultando em agregação e possivelmente causando lotes não qualificados.
Outros métodos de descongelamento usados para produtos biológicos incluem imersão em banhos de água, banhos de perlas e torres automáticas secas, que são projetadas para facilitar o descongelamento controlado. No entanto, para a qualidade ideal do produto e a consistência dos produtos biológicos em sacos de uso único, são preferidas plataformas de congelamento-descongelamento baseadas em placas, como RoSS.pFTU. Eles oferecem protocolos padronizados e automatizados para garantir a reprodutibilidade, otimizar o controle de temperatura e minimizar o risco de danos induzidos pelo gelo devido à agregação ou descongelamento desigual.
Outros métodos de descongelação para agentes biológicos incluem banhos de água, banhos de pérolas e torres de automação secas, projetados para obter descongelação controlada. No entanto, para obter a qualidade do produto e a consistência dos agentes biológicos de embalagem descartável, plataformas de congelação baseadas em tablets, como RoSS.pFTU. Eles fornecem processos operacionais padronizados e automatizados para garantir a repetibilidade, otimizar o controle da temperatura e minimizar o risco de danos por congelamento devido à acumulação ou descongelação desigual de blocos de gelo.
Congeladores de explosão de taxa controlada, como RoSS. BLST, também são adequados para o aquecimento homogêneo controlado de proteínas em sacos ou garrafas de uso único. Ross. A função de agitação integrada do BLST pode reduzir ainda mais o tempo de descongelamento. Este tipo de tecnologia de descongelamento controlado facilita processos de descongelamento programáveis, monitorados e específicos do produto, garantindo uma qualidade consistente do produto.
Os congeladores isoscópicos RoSS.BLST também são adequados para o reaquecimento controlado e uniforme de proteínas em sacos ou garrafas descartáveis. A função de agitação integrada do RoSS.BLST reduz ainda mais o tempo de descongelamento. Esta tecnologia de descongelação controlada ajuda a implementar um processo de descongelação programável, monitorável e específico para o produto, garantindo assim a consistência da qualidade do produto.
Figura 16: O RoSS.pFTU permite o congelamento e descongelamento controlados e consistentes de produtos biológicos
Figura 16: O RoSS.pFTU permite um processo de congelação controlado e consistente de produtos biológicos
Ganhos de eficiência na transferência de tecnologia da cadeia de frioEficiência na transferência de tecnologia da cadeia de frio
Cadeias de frio sustentáveisCadeia de frio sustentável
A sustentabilidade tornou-se uma métrica definidora para os fabricantes biofarmacêuticos de hoje. Todos os congeladores fabricados pelo Single Use Support operam usando refrigerantes naturais, minimizando o impacto ambiental através de baixas cargas de refrigerante. Por exemplo, o congelador de explosão RoSS. A BLST mantém cargas de refrigerante abaixo do limiar regulador de 500 g definido nas normas de segurança aplicáveis de acordo com EN378 e ISO 60335-2-89. Os protocolos de segurança permanecem inalterados se o limiar não for ultrapassado. Outra abordagem promissora é o uso de ar comprimido frio como meio de resfriamento em tecnologias de congelamento, alcançando um potencial de aquecimento global de zero. Estabelecendo novos padrões para a gestão ecológica da cadeia de frio, este recurso estará em breve disponível nos congeladores do Suporte de Único Uso. Essas inovações ajudarão os fabricantes a atingir suas metas de sustentabilidade sem comprometer o desempenho, a segurança ou a confiabilidade.
A sustentabilidade tornou-se uma medida fundamental para os fabricantes biofarmacêuticos de hoje. Todos os congeladores produzidos pelo Single Use Support utilizam refrigerantes naturais para minimizar o impacto ambiental ao reduzir a carga de refrigerantes. Por exemplo, a carga de refrigerante dos congeladores rápidos RoSS.BLST está abaixo do limiar regulatório de 500 g estabelecido pelas normas de segurança aplicáveis, como EN378 e ISO 60335-2-89. Enquanto esse limite não for ultrapassado, os procedimentos de segurança não serão afetados. Outra abordagem promissora é o uso de ar comprimido frio como meio de resfriamento para a tecnologia de congelação, alcançando o potencial de aquecimento. Esta tecnologia estabelece um novo padrão para a gestão ecológica da cadeia de frio e em breve estará disponível em frigoríficos com suporte de uso único. Essas inovações ajudarão os fabricantes a alcançar seus objetivos de sustentabilidade sem comprometer o desempenho, a segurança e a confiabilidade.
Flexibilidade do processoFlexibilidade do processo
A flexibilidade do processo é essencial para atender aos requisitos dinâmicos de produção. As tecnologias modulares de uso único, como o portfólio de produtos do Single Use Support, oferecem o maior grau de flexibilidade, permitindo aos fabricantes integrar uma variedade de formatos de embalagem, incluindo garrafas e sacos.
A flexibilidade do processo é essencial para atender às necessidades dinâmicas de produção. As tecnologias modulares de uso único, como o portfólio de suporte de uso único, oferecem flexibilidade ao permitir que os fabricantes integrem várias formas de embalagem, incluindo engarrafadas e sacolas.
Esta versatilidade garante que todos os tipos de contêineres padrão da indústria possam ser acomodados, reduzindo a complexidade durante a transferência de tecnologia.
Essa versatilidade garante compatibilidade com todos os tipos de contêineres padrão da indústria, reduzindo a complexidade da transferência de tecnologia.
Além disso, a escalabilidade é incorporada no design do sistema do Suporte de Único Uso, suportando tanto a escalabilidade para grandes tamanhos de lotes quanto a escalabilidade para processamento paralelo. Esta abordagem modular elimina a necessidade de remodelações extensas quando os volumes de produção mudam, reduzindo o tempo de comercialização e minimizando o risco operacional.
Além disso, o design do sistema Single Use Support inclui escalabilidade incorporada, suportando tanto a escalabilidade da produção em massa quanto a escalabilidade horizontal do processamento paralelo. Esta abordagem modular não requer redesenhos em grande escala com mudanças de produção, reduzindo o tempo de lançamento do produto e minimizando os riscos operacionais.
Conectividade de ponta a pontaConexão de ponta a ponta
A compatibilidade em toda a cadeia de frio é outro aspecto crítico. Todas as etapas do processo, incluindo enchimento, congelamento, armazenamento, envio e descongelamento, devem se alinhar sem problemas para evitar interrupções costosas. O suporte de uso único fornece fluxos de trabalho de ponta a ponta totalmente integrados que garantem transições suaves entre cada uma dessas etapas. Uma grande vantagem reside na automação: nossos sistemas oferecem interfaces personalizadas para qualquer ambiente de controle de processo, seja baseado em um controlador lógico programável (PLC), controle em processo (IPC) ou arquitetura aberta híbrida. A automação integrada de ponta a ponta promove a integridade dos dados, o controle de processos e uma maior produtividade, permitindo que os fabricantes mantenham a conformidade e a eficiência ao mesmo tempo que reduzem a necessidade de intervenções manuais. Como mostrado no diagrama esquemático do conceito de automação na Figura 17, o Suporte de Uso Único fornece soluções que conectam redes de clientes com plataformas líderes, como a Siemens e a Emerson, garantindo uma conectividade robusta do sistema de execução de fabricação (MES) e uma orquestração de processo simplificada.
A compatibilidade de toda a cadeia de frio é outro aspecto fundamental. Todas as etapas do processo, incluindo enchimento, congelamento, armazenamento, transporte e descongelamento, devem ser perfeitamente conectadas para evitar interrupções costosas. O Single Use Support oferece um fluxo de trabalho integrado de ponta a ponta para garantir uma transição suave entre as fases. Sua principal vantagem é a automação: nossos sistemas oferecem interfaces personalizadas para qualquer ambiente de controle de processo, seja baseado em um controlador lógico programável (PLC), controle de processo (IPC) ou uma arquitetura aberta híbrida. A automação integrada de ponta a ponta ajuda a melhorar a integridade dos dados, o controle de processos e a produtividade, permitindo que os fabricantes mantenham a conformidade e a eficiência ao mesmo tempo que reduzem a intervenção humana. Como mostrado no esquema do conceito de automação mostrado na Figura 17, o Suporte de Uso Único oferece soluções que conectam redes de clientes a plataformas como a Siemens e a Emerson, garantindo a conectividade do Sistema de Execução de Fabricação (MES) e a programação simplificada dos processos.
Figura 17: Automação integrada de ponta a ponta do suporte de uso único para um controle de processo óptimo
Figura 17: Automação integrada de ponta a ponta com soluções de suporte de uso único para o controle de processo
ConclusãoConclusão
Ao combinar modularidade, compatibilidade e sustentabilidade, o suporte de uso único fornece soluções que capacitam os engenheiros de processos a executar transferências de tecnologia da cadeia de frio com confiança. Isso resulta em um ambiente de fabricação eficiente e integrado, mas que permite flexibilidade de processo e suporta operações ambientalmente responsáveis.
O Single Use Support combina modularidade, compatibilidade e sustentabilidade para fornecer soluções que ajudam os engenheiros de processo a concluir a transferência de tecnologia da cadeia de frio com confiança. Isso cria um ambiente de produção eficientemente integrado, com flexibilidade de processo e consciência ambiental.
A cadeia de frio otimizada no bioprocessamento pode levar a ganhos de eficiência que se traduzem em cronogramas mais rápidos, riscos reduzidos e qualidade superior do produto.
As cadeias de frio otimizadas em bioprocessos podem aumentar significativamente a eficiência, reduzindo os ciclos de produção, reduzindo os riscos e melhorando a qualidade do produto.
Como o único fornecedor que oferece manuseio, enchimento e resfriamento totalmente integrados de líquidos críticos em sacos e garrafas, o Suporte de Uso Único permite que organizações de desenvolvimento e fabricação de contratos e fabricantes biofarmacêuticos melhorem a integridade da cadeia de frio para produtos biológicos, garantindo compatibilidade, segurança e eficiência operacional.
Como fornecedor de soluções totalmente integradas de processamento, enchimento e refrigeração de líquidos críticos em sacos e garrafas, o Single Use Support ajuda as organizações de pesquisa e desenvolvimento (CDMO) contratadas e as empresas biofarmacêuticas a melhorar a integridade da cadeia de frio dos bioprodutos, garantindo a compatibilidade, segurança e eficiência operacional.
Cadeia de frio de ponta a ponta para produtos biológicosCadeia de frio de ponta a ponta para agentes biológicos
Figura 18: Visão geral de um saco de uso único protegido durante as etapas de gerenciamento de fluidos e cadeia de frio
Figura 18: Visão geral de como sacos descartáveis são protegidos durante as etapas de gerenciamento de líquidos e cadeia de frio
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