O armazenamento congelado de produtos biológicos é geralmente visto como uma simples operação de unidade, que especifica apenas a temperatura final de armazenamento, por isso muitas empresas domésticas não separam o congelamento e o armazenamento durante o processo de produção de líquido original, mas armazenam o líquido original congelado no frigorífico.
A produção de líquidos primários requer dados de fusão congelada. No processo de desenvolvimento de produtos, os experimentos de congelamento são realizados em pequenos volumes. O volume do líquido original era na maioria de 1.200 ml, dados obtidos após várias derretidas congeladas. Estes experimentos foram realizados usando amostras colocadas em um frigorífico ultra-frio comum para armazenamento congelado. Todos os dados foram obtidos através desses experimentos.
Na produção de líquidos primários necessários para experimentos pré-clínicos e clínicos, muitos clientes não fizeram experimentos de amplificação de fusão congelada relevantes, o líquido primário produzido também é colocado diretamente no frigorífico para armazenamento congelado.
Isso representa um grande risco para a produção.

1. O congelamento do DS em um frigorífico ultra-frio (ULT) tradicional pode levar a muitas inconsistências em uma única operação, por exemplo, algumas garrafas congelam relativamente rápido, enquanto outras são bastante lentas, o que pode levar a problemas de qualidade do produto.

2. Os materiais congelados da temperatura ambiente precisam ser removidos de grandes quantidades de calor, o que coloca um peso pesado no sistema de refrigeração. Os frigoríficos ultra-frios tradicionais não podem lidar com este processo. Essa alta tensão resulta em manutenção frequente e/ou redução significativa da vida útil.

A razão é o próprio frigorífico.DesenhoPerguntas
Os frigoríficos ultra-frios padrão que atingem temperaturas de -80 ° C são projetados para armazenar materiais congelados com pouca capacidade adicional. Quando usados ​​para congelar DS a partir de temperatura ambiente, suas taxas de congelamento variam significativamente com a carga do produto (de horas a dias) e lote para lote, dependendo da carga DS. As garrafas também congelam a velocidades diferentes, resultando em mudanças na qualidade do DS.
A potência máxima de um frigorífico ultra-frio comum é de cerca de 1 ~ 1.1kw. Isso inclui o consumo da unidade de controle do equipamento, o próprio compressor, que realmente pode formar uma potência de refrigeração muito baixa. A partir da tabela de consumo de energia abaixo, podemos calcular que um frigorífico só precisa de 400-500w para manter o frigorífico a -80 ° C, ocupando cerca de 40% da potência máxima. A partir do tempo de aquecimento, podemos calcular que o consumo de energia de refrigeração pura para manter a temperatura do frigorífico requer 130-150w, ou seja, um terço do consumo total de energia de refrigeração. Ou seja, o frigorífico é mantido a -80 ° C e requer 450w de energia, dos quais 150w é fornecido para a quantidade de frio e o resto é a energia necessária para o movimento do controlador e do compressor.
De acordo com isso, se o dispositivo estiver funcionando a toda a potência, o dispositivo também poderia gerar apenas mais de 100 W de refrigeração. Se o frigorífico for usado por um longo período de tempo, o efeito de vedação da porta do frigorífico cai e outros fatores, e o frigorífico funciona a toda a potência por um longo período de tempo, o sobreaquecimento leva a uma redução da eficiência. Os equipamentos são realmente usados ​​para refrigeração menos. Isso leva ao tempo de refrigeração bastante longo.


Algumas empresas no exterior fizeram um conjunto de dados, abaixo estão garrafas de 1L colocadas em -20 ° C e -80 ° C tempo de congelamento.

Pode-se ver que 27 garrafas de 1L, colocadas na forma de 3x3x3, o tempo de congelamento é de 12-25 horas.
Analise a concentração dessas garrafas. A variação da concentração de citrato de sódio varia de 0,3 a 12 vezes a concentração inicial de sal (Figura 3b), e a distribuição de proteínas e solíduos salinos segue tendências semelhantes.
Este nível de concentração congelada provavelmente conduz à cristalização de sal e à agregação de proteínas e à formação de partículas.
Produtos produzidos por algumas empresas farmacêuticas no nordeste já apresentaram problemas semelhantes durante a produção.
No processo de produção real, poucos clientes usarão garrafas de 1L, são garrafas de 2L, 5L, até 10L e sacos de 10L ou 20L, a situação de concentração congelada é mais grave.

Outro problema com o frigorífico.
O volume do produto congelado aumenta e a operação prolongada (48 a 72 horas) do frigorífico durante o ciclo de congelamento também pode causar danos ao sistema de refrigeração devido à falta de capacidade de refrigeração eficaz. Essa alta tensão resulta em manutenção frequente e/ou redução significativa da vida útil.
Durante o processo de resfriamento de até 48 horas a 72 horas, quando a máquina funciona a toda a potência, o desempenho da máquina levará a sobreaquecimento local, redução da eficiência de resfriamento e aumento do desgaste da máquina. O tempo de congelamento prolongado faz com que o compressor funcione continuamente durante vários dias durante períodos de alto consumo de energia, o que pode levar ao sobreaquecimento do sistema de refrigeração e falhas prematuras. Este modo de falha é conhecido como imersão em óleo no sistema de refrigeração, o que resulta em falhas no compressor devido à falta de refrigeração de meio de refrigeração.
Devido ao processo de resfriamento prolongado do dispositivo, a função de alarme também pode falhar:
Quando a temperatura não cai para -80 ° C, a máquina sempre alarma, geralmente o usuário pensa que isso é normal.
O frigorífico não pode ser configurado após 48 horas. A teoria deve ter esta configuração: o líquido original colocado no frigorífico, 36-48 horas sem alarme, 48 horas após a temperatura do frigorífico não atingiu -70 ° C, o frigorífico começa o alarme. Isso porque o frigorífico e o sistema de monitoramento correspondente são configurados para armazenamento a longo prazo.
Então, quando você coloca uma grande quantidade de líquido original, a temperatura do frigorífico aumentará, então o frigorífico será sempre alarme, e o usuário já pensou que é um fenômeno normal, que na verdade leva à falha da função de alarme. Uma vez que o frigorífico falha, o usuário não pode reconhecer e detectar. Já passou muito tempo até que a descoberta fosse reprocessada. É provável que o líquido esteja meio congelado. Depois de transferir para o frigorífico de reposição e congelar a -70 ° C, o tempo pode ser de 5 a 6 dias.
O líquido original está na interface de gelo por muito tempo, o risco é grande, o lote de líquido original pode não estar em conformidade com os requisitos de qualidade do produto, e o SOP do processo não pode ser coberto. Do ponto de vista da produção GMP, este lote não pode ser usado.
E do ponto de vista da produção GMP, se o congelamento, o frigorífico falhar, desviar, não há solução.
Portanto, no processo de produção, não é desejável colocar 30-50L de líquido original diretamente no frigorífico para armazenamento congelado, o risco é grande e a perda é grande, porque o valor deste lote de líquido original tende a exceder 300-500w. Os danos do frigorífico são pequenos, a perda de líquido original é 30-50 vezes maior do que o frigorífico. O atraso em ensaios clínicos é enorme.
Portanto, o armazenamento de líquido original em teste e produção não pode ser congelado com um frigorífico.