Como identificar amigos e inimigos do vírus do somoma para aumentar a eficácia do tratamento contra o câncer?

O interesse no uso de vírus para o tratamento do câncer remonta ao início do século XX, quando os cientistas observaram a diminuição do tumor sob infecção viral natural. No entanto, devido à patogenicidade viral e à toxicidade associada, a viabilidade deste método foi limitada na época.

Nos últimos anos, os avanços na tecnologia de engenharia genética aumentaram a segurança e a eficácia do sómavírus (OV), levando o interesse em terapias com sómavírus (OVT).

Em 2015, o Talimogene laherparepvec (T-VEC) foi aprovado pela FDA para o tratamento do melanoma maligno.

Atualmente, muitos OVs diferentes estão sendo avaliados em ensaios clínicos, incluindo adenovírus (AdV), herpesvírus simples (HSV), vírus do acne, vírus da nova cidade, vírus do sarampo e vírus do colosero, que demonstraram ser específicos para o tumor, relativamente não tóxicos e capazes de induzir uma forte imunidade anti-tumoral.

Enfrentando desafios

Os sómavírus são uma classe emergente de terapias anti-câncer direcionadas que visam infectar, replicar e desintegrar seletivamente as células tumorais sem causar danos a tecidos saudáveis ​​normais.

Além da atividade somatória direta, o OV também mostrou dupla esperança como agente imunoterapeutico. A presença de uma infecção viral e a subsequente morte de células tumorais imunogênicas desencadeia uma resposta imunológica congênita e adaptativa, que mediam mais destruição do tumor.

A ativação do sistema imunológico do hospedeiro é um elemento crítico na destruição tumoral mediada pela OV. No entanto, a resposta imunológica antiviral pode limitar inerentemente a infecção e a transmissão da OV, reduzindo a eficácia do tratamento e a eficácia geral. O sistema imunológico do hospedeiro funciona tanto como barreira quanto como promotor, às vezes desempenhando um papel duplo, dependendo do estágio específico da infecção viral.

Assim, o principal desafio para a terapia com vírus do somoma é: como manipular o sistema imunológico hospedeiro para o nosso uso? Especificamente, como minimizar a resposta antiviral e a eliminação do vírus, mas ao mesmo tempo promover a destruição do tumor mediada pela resposta imunológica anti-tumoral!

Morte de células tumorais mediadas por vírus

O OV mediava a morte das células tumorais por mecanismos diretos e indiretos, atuando como um agente citotóxico direto e uma vacina terapêutica contra o câncer.

Estes mecanismos estão associados a muitas formas imunogênicas de OV que tendem a induzir a morte de células tumorais, incluindo apoptose imunogênica, necrose, pirotose e autofagia, que estimulam a ativação da resposta imunológica anti-tumoral.

A morte celular imunogênica (DCI) é caracterizada pela exposição à superfície celular de retina de cálcio e proteínas de choque térmico e pela liberação de moléculas imunostimuladoras como ATP, ácido úrico e caixa 1 de alta migração. Ao contrário da apoptose celular normal (não imunogênica), a DCI pode induzir uma resposta imunológica anti-tumoral através da ativação de células dendritais (DC). Além disso, o ICD das células tumorais também libera antígenos associados ao tumor (TAA), ativando a resposta imunológica anti-tumoral específica do antígeno.

OV mediar a destruição das células tumorais através de dois mecanismos principais: (1) fissão direta das células tumorais infectadas; (2) Induzir resposta imunológica anti-tumoral do hospedeiro (Crédito da imagem: frontiers)

Células de apresentação de antígenos naturais

As células apresentadoras de antígenos (APCs), como DC, são meios-chave para a imunidade inata e adaptativa, promovendo a produção de resposta imunológica através da liberação de citocinas e da ativação de células T.

APCs são recrutados para locais de infecção e inflamação, por exemplo: no local em que as células tumorais imunogênicas morrem, DC captura vírus e antígenos tumorais liberados durante o solomo e os apresenta às células T, iniciando assim a resposta imunológica adaptativa específica do antígeno que mediam a destruição direcionada de células tumorais residuais e recorrentes.

Citoquinas induzidas por tumores/vírus

O microambiente tumoral (TME) geralmente apresenta um estado de imunosupressão profunda. Os tumores sobreexpressam citocinas, como a interleukina-10 e o fator de crescimento de conversão-beta (TGF-beta), que inibem a resposta imunológica anti-tumoral natural. As citocinas e quimiofatores derivados do tumor também incluem o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa) que promove o crescimento e a formação de vasos sanguíneos e o fator de crescimento endotelial.

A infecção viral estimula a liberação de citocinas (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18, IFN-γ e TNF-α) e fatores quimicos (RANTES, MIP-1α/β), alterando o equilíbrio de fatores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios na TME. Além da atividade antiviral e imunomoduladora direta, esses compostos também mediam a captação de células imunológicas com funções de efeito adicional. A infecção viral e a inflamação local resultante aumentam a função efetiva das células imunológicas invasoras, compensam a imunosupressão induzida pelo tumor e promovem a produção de imunidade anti-tumoral.

Inimigo | Desordem imunológica

As infecções virais e os efeitos do soma ativam naturalmente respostas imunológicas congênitas e adaptativas que ajudam a matar as células tumorais. No entanto, a resposta imunológica do hospedeiro à infecção viral também diminui a eficácia geral da OVT.

Durante a resposta imunológica do hospedeiro, a ativação de diferentes componentes, bem como a afinidade e o tempo da ação do soma, parecem estar associados à eficácia geral da OVT.

Desordem imunológica na terapia do vírus do somoma (Crédito da imagem: frontiers)

A transmissão da OV no local do tumor é impedida pelo isolamento de anticorpos neutralizadores, proteínas complementares e órgãos como fígado e baço;

Respostas antivirales, como a sinalização do interferão tipo I (IFN), limitam a replicação do vírus dentro das células tumorais;

Células do sistema imunológico congênito, como neutrófilos, macrófagos e células de morte natural (NK), podem terminar prematuramente a infecção viral destruindo as células tumorais infectadas com OV;

Imunosupressão induzida pelo tumor, como o enriquecimento de citoquinas imunosupresivas, a acumulação de células T reguladoras, a expressão excessiva de reguladores de ponto de controle, impede a geração e a função de efeito da resposta imune anti-tumoral específica do antígeno.

Imunidade inata

A infecção viral desencadeia a produção de proteínas antivirais, o enriquecimento de citocinas e a captação de células imunológicas para o local da infecção. O IFN tipo I é uma proteína antiviral que reprograma a expressão de genes em células infectadas e não infectadas para inibir diretamente a replicação do vírus. O IFN também induz estagnação do ciclo celular e apoptose, aumentando a expressão do complexo de compatibilidade tecidual principal (MHC), estimulando a secreção de anticorpos pelas células B e promovendo o desenvolvimento e proliferação das células T de memória.

APC e outras células imunológicas congênitas respondem primeiro à infecção viral e, além de liberar citocinas antivirais, essas células têm mecanismos que podem promover a eficácia anti-tumoral da OVT.

Entre eles, os neutrófilos reagem aos patógenos secretando oxigênio ativo e proteases, induzindo a morte de células necroticas e inflamação local. Em modelos de ratos esóticos de câncer de cólon, neutrófilos se acumularam dentro do tumor em resposta à infecção por OV, provocando destruição do sistema vascular do tumor e apoptose generalizada das células tumorais.

As células NK também se mostraram um fator-chave na indução da resposta imunológica anti-tumoral pela OV. Eles visam especificamente as células que carecem de moléculas MHC ou mostram marcadores de estresse celular induzidos por vírus, como MIC-A / B, e induzem a morte celular liberando granulases e porosas, ao mesmo tempo que ativam os receptores indutores da apoptose.

Pode-se ver que a relação agitador / antagonista entre o sistema imunológico e o OV não é estática, mas evolui com as etapas de infecção e destruição do tumor.

Imunidade adaptativa

Quando o vírus ou TAA é apresentado às células do sistema imunológico adaptativo, as células específicas do antígeno e a imunidade dos fluidos corporais são ativadas.

imunidade celular

As principais células de efeito anti-tumoral do sistema imunológico adaptativo são CD8 + CTL (células T citotóxicas), que provaram ser um meio-chave para a imunidade anti-tumoral induzida pela OV, capaz de identificar antígenos específicos e induzir a morte celular pela liberação de perforinas e granulases.

No contexto da OVT, aparece uma CT* contra o antígeno viral, seguida de uma CTL específica da TAA. A APC também ativa as células T auxiliares CD4+, que liberam citocinas próinflamatórias que auxiliam a função CTL-killer e são vitais no desenvolvimento da imunidade anti-tumoral.

Imunidade aos líquidos corporais

A exposição do organismo a partículas virales desencadeia uma resposta imunológica líquida, ativando as células B que secretam anticorpos, que neutralizam ou condicionam a inibição da função viral e promovem a eliminação da infecção viral.

Resposta à estratégia

Estratégia 1: Reduzir a remoção precoce de vírus

Para obter um efeito terapêutico, a OV deve durar o suficiente e induzir efeitos tumorais suficientes para estimular a produção de imunidade anti-tumoral adaptativa duradoura.

No entanto, os vírus são patógenos estranhos e desencadeiam naturalmente a resposta imune do hospedeiro, mediando sua eliminação. Depois de serem introduzidas no corpo, as partículas virales são envoltas em anticorpos neutralizadores e eliminadas de forma dependente do suplemento. A invasão de células imunológicas congênitas e células T específicas de antígeno viral pode destruir as células tumorais infectadas, mas também pode terminar a infecção OV antes de atingir o efeito terapêutico *.

Isso significa que a supressão instantânea da resposta imunológica precoce tem o potencial de melhorar a entrega de OV para o local do tumor, prolongar a infecção viral e aumentar a eficácia geral da OVT.

Quimioterapia em baixas doses ou TGF-beta

A inibição da invasão de células imunológicas no tumor precoce foi mostrada em vários modelos de ratos de glioma para melhorar a replicação de OV, reduzir a limpeza de OV e melhorar os efeitos anti-tumorais.

Pré-tratamento de quimioterapia imunosupressiva

Como a ciclofosfamida, foi demonstrado que melhora a transmissão do vírus, facilita a replicação e aumenta a atividade do somoma, eliminando anticorpos antivirais e interrompendo a função complementar.

Polímeros de modificação de revestimento de vírus

Por exemplo, a ligação de polietil e N- [2-hidroxipropil] metil acrilamida (HPMA) ou envoltura lipídica protege o OV da eliminação de fatores séricos neutralizantes e impede a produção de novos anticorpos antivirais.

Portadores celulares

O OV pode ser escondido dentro de um veículo celular e transportado para o local do tumor. Para tumores cerebrais malignos, as células-tronco mesoclámicas (MSC) e as células-tronco neurais (NSC) mostraram potencial pré-clínico promissor como veículos OV. Tanto MSC quanto NSC têm tendência natural para tumores primários e suas metastases e são considerados com privilégios imunológicos.

Plus inibidor da desacetilase histológica

Os inibidores da histoproteina desacetilase (HDAC) são uma classe emergente de medicamentos anti-tumorais que aumentam a eficácia da OVT principalmente inibindo a indução de genes ativadores de IFN. Os inibidores da HDAC demonstraram melhorar a replicação viral, reduzir a captação de células imunológicas no início do tumor e melhorar a atividade somatória da OV em vários tumores.

Como modificadores epigenéticos de transcrição, os inibidores de HDAC também alteram o espectro de expressão genética das células, favorecendo a indução da estagnação do crescimento e apoptose das células tumorais, antagonizando a angiogênese tumoral e aumentando a imunogenicidade das células tumorais aumentando a expressão de MIC-A / B, MHC e moléculas coestimuladoras.

Estratégia 2: Aumentar a resposta imunológica anti-tumoral

Durante e após a destruição tumoral mediada pela OVPerseguirBater, reforçando a resposta imunológica anti-tumoral do hospedeiro, destruindo ainda mais as células tumorais residuais ou recorrentes. Isso pode ser alcançado reduzindo a imunosupressão induzida pelo tumor, aumentando a imunogenicidade das células tumorais ou ativando diretamente a resposta imunológica do hospedeiro.

O OV armado

O OV modificado geneticamente permite expressar fatores inflamatórios, promovendo o desenvolvimento de inflamação local, que compensa a propriedade imunosupressiva do TME e levanta e ativa as células imunológicas do efeito.

Terapia combinada

1. Quimioterapia Plus

Combinados com compostos que induzem estresse celular ou danos ao DNA, como quimioterapia, podem estimular a expressão de ligandos de ativação das células NK e estimular a DCI tumoral, aumentando assim a imunogenicidade das células tumorais.

2. Plus inibidores do ponto de controle imunológico

Os anticorpos CTLA-4 e PD-1/L1 podem restaurar a resposta imunológica das células anti-tumorais através da melhoria da função das células T, mas as taxas de resposta atualmente são baixas em pacientes. Há evidências de que inibidores de ponto de controle imunológico combinados OV induzem uma resposta imunológica anti-tumoral específica de antígeno relativamente forte.

Terapia de células CAR-T

As células CAR-T podem ligar-se ao TAA na superfície das células tumorais para induzir uma resposta imunológica anti-tumoral, mas atualmente não são eficazes em tumores sólidos. Estudos pré-clínicos combinados com OV e CAR-T mostraram que ambos os tratamentos podem controlar o crescimento tumoral de forma independente ou complementar.

Conclusão

Teoricamente, os efeitos anti-tumorais da OV podem ser desenvolvidos diminuindo a resposta imunológica precoce para permitir a replicação, o tumor e a propagação da OV, e então estimulando o sistema imunológico do hospedeiro para destruir quaisquer células tumorais restantes.Excelentetransformação.

A nossa compreensão dos processos de resposta imunológica antiviral / anti-tumoral causados ​​pelo SOMOVIRUS ainda precisa ser reforçada, e ter espaço para controlar cada um desses processos contribuirá significativamente para o desenvolvimento da terapia do SOMOVIRUS. (Vale Biológico)