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Imagens pré-clínicas de microbolhas de ultra-som em animais

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Visão geral

O agente de contraste de bolhas USphereTM é um agente pré-clínico de imagem de bolhas por ultra-som em animais (somente para uso científico) que, após injeção intravenosa, aumenta o sinal de ultra-som no sangue para fins como diagnóstico de doenças cardiovasculares ou detecção de tumores. Este agente de ultra-som usa o gás decafluorobutano (C4F10) como o gás central e externamente o material fosfolípido (Phospholipids) como a microbolha de membrana única na casca.

Detalhes do produto

Introdução ao produto USphereTM

Introdução básica do produto
1.1 Estrutura física
Agente de contraste de bolhas USphereTM 系Imagens pré-clínicas de microbolhas de ultra-som em animais(somente para fins científicos), após a injeção intravenosa, pode aumentar o sinal de ultra-som no sangue para fins como o diagnóstico de doenças cardiovasculares ou a detecção de tumores. Este agente de ultra-som usa o gás octafluoropropano (Octafluoropropano, Perflutren, C3F8) como o gás central, externamente usando o material fosfolípidos como uma bolha de membrana única na casca. Como mostrado na Figura 1, através da capacidade de auto-montagem dos fosfolípidos, a camada de fosfolípidos pode formar uma membrana protetora eficaz para retardar a difusão do gás, evitar a fusão de micro-bolhas entre si em bolhas maiores e estabilizar o ciclo no corpo, aumentando o tempo de imagem. A casca de fosfolípidos é geralmente composta por 2-3 tipos de fosfolípidos; A superfície foi modificada com polietilenglicol (PET) para evitar a reunião entre as camadas de fosfolípidos e melhorar a sua biocompatibilidade.

Figura 1 Estrutura de Microbolhas

Figura 1 Estrutura das Microbolhas

1.2 Composição da casca
Atualmente, os principais materiais de casca de imagem de ultra-som são principalmente fosfolípidos, a vantagem é que os fosfolípidos podem formar uma membrana de camada única com boa elasticidade, a proteção de microbolhas pode gerar vibrações estáveis na emissão de ultra-som, mostrando excelentes propriedades acústicas e melhorando o efeito de imagem de ultra-som.
1.3 Análise da composição do gás
Atualmente, os produtos de imagem de ultra-som comercializados são principalmente perfluorocarbonados. Os perfluorocarbonos têm um peso molecular maior, uma solubilidade em água extremamente baixa e uma taxa de difusão lenta em relação ao ar; Portanto, a barreira teórica de perfluorocarbonos para penetrar a membrana fosfolípica é maior. Os perfluorocarburos podem efetivamente retardar a velocidade de evaporação das micróbolhas, aumentando o tempo de imagem das micróbolhas. Os gases utilizados no USphereTM também são perfluorocarburos.

Comparação de produtos concorrentes e análise de vantagens
Imagens de ultra-som comerciais comuns incluem a linha de beleza OptisonTM (GE Healthcare), Definity ® （Lantheus Medical Imaging）、 SonoVueTM (Braco) da linha europeia e SonazoidTM (GE Healthcare) da linha japonesa. A tabela de comparação de agentes comerciais comuns é a Tabela 1.
O UsphereTM apresenta uma distribuição de tamanho de partícula muito excelente em comparação com outros produtos (Figura 2), e sua frequência de ressonância de micro-bolhas é mais adequada para a gama de instrumentos médicos atuais, aumentando significativamente a intensidade do sinal de ultra-som. Em segundo lugar, uma boa distribuição de tamanho de partícula pode controlar os efeitos biológicos da cavitação estável e da cavitação inércial, reduzindo o risco potencial de detecção de doenças cardiovasculares e aumentando a segurança durante a administração do medicamento.
A linha de produtos UsphereTM tem tamanhos de partículas menores e oferece uma qualidade de imagem mais detalhada, mantendo a resistência à retrodispersão nas profundidades do tecido.
A concentração de micro-bolhas em unidades de volume do UsphereTM pode chegar a 2,5 x 1010 bolhas/mL, a mais alta do seu tipo. Devido ao seu tamanho de partícula pequeno e à sua alta concentração, a angiografia é mais evidente no local do tumor.
O UsphereTM possui boas propriedades de estabilidade e suspensão (Figura 3) e pode ser usado em alguns estudos acústicos (por exemplo, varredura de campo ultrasônico e análise do estado do fluido).
O tempo de ciclo in vivo do UsphereTM é de 6 a 15 minutos (Figura 4), facilitando experimentos vivos. A alta qualidade pode ser mantida três dias após a ativação aberta, facilitando experimentos vivos. O SonoVueTM, atualmente vendido em alta proporção, tem apenas seis horas de duração após a abertura.

临床前动物超声微泡造影剂

Figura 2Caracterização física do USphereTM: esquerda:microscópio eletrônico (Cryo-TEM); Direita:Distribuição de tamanhos de partículas (Multisizer3, USPcompliant)

Figura 2. Caracterização do USphereTM. Esquerda: TEM (Cryo-TEM); Direita: distribuição de tamanho (Multisizer3, conforme USP)

Tabela 1 Ultrassonografia comercial comum e tabela de comparação
Tabela 1 Comparações de agentes de contraste de ultra-som comercializados

designação	Fabricantes	Casca composição	gás composição	Tamanho médio das partículas (ur)	Tamanho de partícula inferior a 10 Proporção de Microbolhas μm	Concentração de Microbolhas (partículas/ml)	Tempo de utilização (mínimo)
O OptisonTM	GE Saúde Médica Diagnóstico	Proteína (nota: cidade atual) a tecnologia foi eliminada)	C3F8	3.0-4.5	95%	5.0-8.0x108	1-5
Definição®	Imagem Médica Lantheus	Lípidos / surfactantes	C3F8	1.1-3.3	98%	1,2x1010	3.4-7.1
SonoVueTM	diagnóstico Bracco	Lípidos / surfactantes	SF6	20-3.0	99% (<11μm)	0,9-6x109	3-6
SonazoidTM	GE Saúde Médica Diagnóstico	Lipídeos	C4F10	2.1	99.5%	1,2x109	6-15
UsphereTM	Confiança Bio-sonics/United Well	Lípidos / Lípidos fosfóricos	C3F8	1.1-1.4	>99.9%	2.0-3.0x1010	6-15

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Figura 3Imagem de suspensão do USphereTM em solução aquáticaFigura 4 Comparação do tempo de ciclo in vivo do USphereTM com o SonoVueTM. SonoVueTM 180s； USphereTM540s．

Figura 3 USphereTM em suspensão aquosa Figura 4. Comparação do tempo de circulação in vivo com o SonoVueTM

Tipos de produtos e aplicações

Produto 1 - Primeiro
O Prime é o mais básico.Imagens pré-clínicas de microbolhas de ultra-som em animaisTipo, é um excelente agente de imagem de micro-bolhas projetado para imagens de ultra-som de pequenos animais. Devido à sua pequena partícula, alta concentração e estabilidade, com frequências de ressonância de 1-40MHz, é adequado para equipamentos de ultra-som de alta resolução (como o Vevo2100, o sistema Braco, etc.) e para a maioria dos sistemas de ultra-som médicos comerciais. O Prime oferece imagens contrastantes excelentes, com uma ampla gama de aplicações em pesquisas básicas.
As aplicações mais básicas do Prime são os processos de diagnóstico que exigem alta sensibilidade, como a detecção de fluxo sanguíneo (Figura 5), a detecção de microcirculação, o cálculo auxiliar do fluxo sanguíneo e a perfusão cardíaca. O uso de imagens de micro-bolhas aumenta a intensidade do sinal de difusão do tecido profundo e, por sua vez, estende eficazmente a profundidade de imagem do sistema de ultra-som.

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Figura 5 Resultados do teste de refluxo abdominal de camundongos USphereTM (imagem de ultra-som de pequenos animais Vevo2100)

Figura 5. Detecção de perfusão de sangue no abdômen dos camundongos

Outras aplicações estendidas incluem:
1) Diagnóstico cardiovascular
Observação auxiliar do movimento das paredes ventriculares, diagnóstico de deficiência atrial ou ventricular, avaliação do grau e localização da isquemia do músculo cardíaco, diagnóstico auxiliar da doença coronária, avaliação da dilatação de balão e rastreamento do rebloque vascular pós-operatório.
2) Diagnóstico do tumor
Fluxo sanguíneo tumoral (Figura 6) com diagnóstico de metastases tumorais, detecção de câncer de mama.

Figura 6 Detecção de fluxo sanguíneo dentro de tumores na perna de camundongos com o sistema de imagem de ultra-som de alta frequência Vevo2100 em conjunto com o Prime
Figura 6 Perfusão de sangue tumoral em ratos com Prime no Vevo 2100

3) Outros
Desenvolvimento de novos medicamentos, diagnóstico auxiliar de cirrose hepática, detecção de alcance de radiofrequência de queimadura de tecidos hepáticos, desenvolvimento de algoritmos de sistemas de ultra-som. Como as microbolhas podem sinergizar com o ultra-som, podem estimular as células para aumentar a permeabilidade e promover a liberação de medicamentos. As micro-bolhas também podem ser usadas para medições de campo acústico industriais.

Produtos: Tracer
Os produtos do Tracer são principalmente agentes fluorescentes adicionais acoplados ao Prime, permitindo que as micro-bolhas possam ser usadas para a detecção de fluorescência, além de serem usadas como agentes de ultra-som. Os usos comuns incluem:
1) Pesquisa farmacocinética
Considere a substância fluorescente como um modelo de droga, observando a farmacocinética de microbolhas sob fluorescência. A Figura 7 mostra a hemodinâmica e distribuição do Tracer observada no modelo de câmara de janela do rato.

Figura 7 Tracer injetado no modelo de câmara de janela, observando a farmacocinética
Figura 7 Análise farmacocinética do rastreador em modelo de câmara de janela de ratos

(2) Monitoramento de liberação de drogas por ultra-som
Da mesma forma, a substância fluorescente é considerada como um modelo de droga, em combinação com a condução de ultra-som, observando a situação de liberação de ultra-som de drogas dentro de micro-bolhas, e também pode avaliar preliminarmente a situação de tratamento de drogas. A Figura 8 mostra o acúmulo de sinais fluorescentes na perna direita de camundongos com ultra-som após a liberação de material fluorescente pelo sistema IVIS (Perkin Elmer).

Figura 8 Rastreamento da liberação de drogas conduzidas por ultra-som com IVIS
Figura 8 Entrega e liberação de drogas conduzidas por ultrassom (rastreador) in vivo

(3) Estudo de liberação de drogas celulares
Estudar a liberação de drogas conduzidas por ultra-som em experimentos celulares (Figura 9).

Figura 9 Liberação de substâncias fluorescentes em células com ultra-som conduzido Tracer
Figura 9 Entrega e liberação in vitro de drogas (rastreadores) conduzidas por ultrassom

Produto 3 – Entrega
Os produtos da Deliver são principalmente microbolhas portadoras de doxorubicina (DOX) para uso clínico* no Prime, permitindo que as microbolhas, além de atuarem como imagens ultrasónicas, alcancem os objetivos da liberação de drogas impulsionadas pelo ultra-som e do tratamento de tumores. A maior vantagem da Deliver é que, após a injeção no corpo vivo, a função de exibição de microbolhas pode ser usada primeiro para apresentar a localização do tumor em imagens de ultra-som e, em seguida, o efeito da localização do tumor * é alcançado através do reforço da ultra-som na localização alvo. A Figura 10 mostra os resultados do tratamento com Deliver no sarcoma ósseo: a necrose do tumor pode ser observada no quinto dia após o tratamento com um agente de ultra-som.

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Figura 10 à esquerda é a imagem do microscópio fluorescente Deliver; Imagem à direita para o tratamento com a liberação de DOX por ultra-som conduzido Deliver, com necrosis observadas dentro do tumor no quinto dia após o tratamento

Figura 10 Esquerda: imagem de microscopia de fluorescência de entrega; Direita: Necrose tumoral no dia 5 após a injeção de Deliver.

Produtos 4.Labeler
Os produtos Labeler modificam moléculas de biotina ou avidina na casca da Prime, permitindo que os usuários se liguem a anticorpos, dando às microbolhas a capacidade de adsorção única para realizar ultrassonografias específicas em locais específicos. A Figura 11 é um anticorpo anti-VEGFR2 modificado no Labeler, onde a adsorção específica de microbolhas pode ser observada em grandes quantidades de células cancerosas que expressam o anticorpo.

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Figura 11 Modificação do anticorpo anti-VEGFR2 no Labeler para permitir que as microbolhas sejam adsorbidas de forma significativa e exclusiva às células cancerosas que expressam o receptor do anticorpo

Figura 11 Anticorpo anti-VEGFR2 rotulado Labeler aplicado para alvejar células cancerosas VEGF positivas

Produtos Trans+
O produto Trans + é a adição de materiais lipídicos com fotofosforo positivo no material da casca da Prime, para que a casca de micro-bolhas tenha uma carga positiva, o usuário pode usar o princípio simples de adsorção elétrica para aderir segmentos genéticos com carga negativa (DNA / RNA) à casca de micro-bolhas; Em seguida, a transmissão de genes e a transferência de genes (gene transfection) são conduzidos por ultra-som.

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Figura 12 Absorber DNA que pode expressar fluorescência em Trans +, usando ultra-som para liberar genes e expressar fluorescência uniformemente em células de glioma cerebral C6 visíveis após a transfeção

Figura 12 Tamanho completo Turbo Verde absorvido Trans + direcionado para células de glioma C6 seguido pela expressão de turbo verde

IV. Pesquisas Aplicadas Atualmente Realizadas

Descrição do uso

Após a articulação do pé esquerdo do porco, o fluxo sanguíneo é observado com imagens de ultra-som em combinação com o agente de ultra-som para determinar se a articulação foi bem sucedida ou não.

1. no rótulo de injeção muscular na perna do rato com imagem de ultra-som fluorescente, para observar o tempo de retenção e a faixa de retenção de micro-bolhas no tecido muscular. Experimento de células transgénicas para observar a dose de cavitação de ultra-som e agentes de ultra-som.

Em modelos animais de tumores, o agente de ultra-som é injetado intravenosamente para observar o estado do tumor com ultra-som.

Após a queima elétrica na extremidade do suíno, o contraste de ultra-som é injetado intravenosamente para observar a queima elétrica com sucesso ou não.

Envolver o medicamento em micro bolhas, com ultra-som para a entrega do medicamento.

Em ratos obesos, a injeção intravenosa de imagens de ultra-som é combinada com ultra-som para o teste de obesidade.

Injecção intravenosa de imagens por ultra-som, em combinação com ultra-som, para análise típica do padrão de câncer em modelos de câncer de fígado.

A fluorescência é ligada a uma micro-bolha como um modelo de droga e a solução de água da micro-bolha é goteada na membrana da orelha, com ultra-som especial, para a administração da droga (da membrana da orelha para a orelha média).

Reprodução genética na célula em combinação com o agente de ultra-som.

Desenvolvimento de algoritmos de imagem por ultra-som de alta frequência em combinação com o agente de ultra-som.

Em combinação com a HIFU, o BBB-open é realizado com o agente de ultra-som, bem como a posterior entrega de medicamentos e de genes.

Envolver o medicamento em micro bolhas, com ultra-som para a entrega do medicamento.

1. uso de imagem de ultra-som com ultra-som focalizado, BBB-open, e posterior entrega de medicamentos e transferência de genes. 2. Avaliação de danos no modelo de câmara de janela com imagem de ultra-som em combinação com HIFU. 3. Avaliação de parâmetros físicos e efeitos biológicos com imagens de ultra-som em combinação com ultra-som focado. Utilização direta de micro bolhas como contraste de ressonância magnética. Observação de microbolhas e HIFU por MRI.

padrão de referência desenvolvido como expressor.

Desenvolvimento de algoritmos de imagem com um agente de ultra-som em combinação com a ultra-som.

No modelo de câncer de fígado de ratos, o agente de ultra-som injetado intravenosamente, em conjunto com ultra-som para observar o estado do fluxo sanguíneo do tumor, para o desenvolvimento de novos medicamentos.

Observação de sonoporação celular dinâmica com um agente de ultra-som em combinação com ultra-som.

Envolver o medicamento em micro bolhas, com ultra-som para a entrega do medicamento.

Utilizar microbolhas em combinação com ultra-som para elevar a entrega de medicamentos.

V. Lista da literatura
1.ST Kang et al., 'Um modelo in vitro baseado em maleimida para imagem direcionada por ultra-som', Sonoquímica de ultra-sons, vol. 18, 2011.
2.C.H.Wang et al., 'Nanobubbles Aptamer-Conjugadas para a Imagem Molecular Ultra-som Direcionada', Langmuir, vol. 27, 2011.
3. S.T.Kang et al., 'Vaporização de gotas acústicas intracelulares em um único macrofago peritoneal para aplicações de entrega de drogas,' Langmuir, vol.27,2011.
4.C.H.Wang et al., 'Aptamer-Conjugado e Droga-Cargado Gotas Acústicas para Ultra-som Teranose,' Biomateriais, vol.33,2012.
5.S.T.Kang et al., 'Agentes de Contraste de Microbolhas de Ultrassom para Aplicações Diagnósticas e Terapéuticas: Estado Atual e Desenho Futuro,' Chang Gung Medical Journal, vol. 35, 2012.
6.C.Y.Ting et al., 'Abertura Concurrente da Barreira Sangue-Cerebral e Entrega Local de Drogas Usando Microbolhas Carregadoras de Drogas e Ultra-som Focado para o Tratamento do Glioma do Cerebro', Biomateriais, vol. 33,2012.
7.P. Chonpathompikunlert et al., 'Tratamento de Nanopartículas Redox Protege Contra o Deficite Neurológico no Hemorrágio Intracerebral Induzido pelo Ultra-som Focado', Nanomedicine, vol. 7, 2012.
8.C. H. Fan et al., 'Detecção de hemorragia intracerebral e escassez transitória de abastecimento sanguíneo na perturbação da barreira sanguínea-cerebral induzida por ultra-som focada por imagem de ultra-som,' Ultra-som em Medicina e Biologia, vol. 38,2012.
9.C.H.Wang et al., 'Superparamagnetic óxido de ferro e Droga Complexo-Embedded gotas acústicas para ultra-som Theranose direcionada,' Biomaterials, vol. 34, 2013.
10. C.H. Fan et al., 'Antiangiogenic-Targeting Drug-Loaded Microbubbles Combined With Focused Ultrasound for Glioma Treatment', Biomaterials, vol.34, 2013.
11.C.H.Fan et al., 'Microbolhas conjugadas com SPIO, carregadas com doxorubicina para a ressonância magnética simultânea e a entrega da droga do tumor cerebral melhorada com ultra-som focado', Biomateriais, vol. 34, 2013.
12.S.L.Peng et al., 'Usando Microbolhas como um Agente de Contraste de RM para a Medição do Volume de Sangue Cerebral', RMN em BioMedicina, doi: 10.1002/nbm.2988.NOVO!

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