O derrame cerebral é um grande desafio de saúde pública em todo o mundo e tornou-se a terceira maior causa de morte e incapacidade na humanidade nos últimos anos. Embora a morte neurônica seja o principal mecanismo patológico que causa a incapacidade associada ao derrame cerebral, os ensaios clínicos sobre vias de sobrevivência neurônica têm sido fracassados, destacando a necessidade urgente de desenvolver estratégias terapêuticas centradas na fisiopatologia não neurônica. As mais recentes evidências de pesquisa sugerem que a disfunção da barreira hematoencefálica (BBB), como um mecanismo patológico crítico para a exacerbação do AVC isquémico, desencadeia a morte neuronal, a formação de edema e um prognóstico clínico desfavorável, não é apenas um evento inicial crítico no mecanismo de incidência do AVC isquémico, mas também um alvo terapêutico com grande potencial de desenvolvimento.

Neste estudo, os pesquisadores realizaram uma análise proteômica de camundongos no cérebro após o modelo de obstrução arterial (MCAO), selecionando com sucesso e descobrindo mudanças significativas em uma proteína do domínio do dedo de zinco GATA 1 (GATAD1); O GATAD1, um fator de transcrição importante para o desenvolvimento cardíaco e doenças cardiovasculares, ainda não está claro quanto ao seu papel na regulação da barreira hematoencefálica e no derrame isquémico. Este estudo descobriu níveis significativamente elevados de proteína Gatad1 e níveis de mRNA em microvasos cerebrais em camundongos modelo MCAO; Em modelos de lesões isquémicas in vitro, os níveis elevados de Gatad1 nas células endoteliais foram confirmados após privação de oxigênio-açúcar (OGD).

Para explorar o papel patológico do Gatad1 nas células endoteliais vasculares após um derrame cerebrovascular isquémico, os pesquisadores construíram ratos geneticamente modificados que eliminavam Gatad1 especificamente. Outros estudos descobriram que a manchagem TTC mostrou uma redução de 32% no volume de infarto cerebral (P < 0,01) em ratos de Gatad1 knocked após MCAO em comparação com ratos de tipo selvagem após MCAO, e estudos comportamentais mostraram melhoria na deficiência neurológica. Isso sugere que a redução de Gatad1 tem algum efeito neuroprotetor.

As células endoteliais vasculares, como componentes-chave da barreira hematoencefálica, se ligam entre si através de ligações estreitas (TJs) para limitar a difusão molecular. Os resultados da eletroscopia de transmissão mostraram lacunas nas conexões íntimas parciais dos vasos sanguíneos isolaterais na região semiescura do AVC isquémico e perda de contato das membranas endoteliais vizinhas e não observadas em córtex saudável ou oposto; A proporção de lacunas de ligação anormalmente estreita em ratos eliminados Gatad1 foi significativamente menor em um dia após o MCAO do que em ratos de tipo selvagem, mas não houve diferença significativa entre os dois seis horas após o MCAO. Para verificar ainda mais os efeitos protetores após a eliminação do Gatad1 do MCAO, os pesquisadores usaramTecnologia de microimagem bifotônica miniaturizada para organismos ultradimensionaisRegistrando mudanças dinâmicas na barreira hematoencefálica de banda semi-escura (BBB) antes do AVC e durante a progressão, os resultados mostraram que o vazamento de rastreador em ratos WT aumentou gradualmente ao longo de 24 horas, enquanto os ratos Gatad1 knocked atingiram o pico 12 horas após o MCAO e começaram a diminuir 12-24 horas depois.

Vale ressaltar que estudos anteriores confirmaram que o mecanismo transcelular da barreira hematoencefálica foi danificado seis horas após o AVC, com defeitos estruturais estreitamente ligados pelo menos 24 horas após o MCAO, sugerindo que a destruição da barreira hematoencefálica dentro de um dia após o MCAO foi causada principalmente por danos transcelulares da barreira hematoencefálica. Assim, os resultados deste estudo sugerem que o defeito Gatad1 específico de células endoteliais vasculares pode ser salvado após a destruição da barreira hematoencefálica do rato por meio de mecanismos transcelulares.